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較晚開啟 ALK-TKI 治療會影響ALK陽性NSCLC的治療效果嗎？
非小細胞肺癌（NSCLC）患者間變性激酶（ALK）突變率為3%~7%。與表皮生長因子受體（EGFR）陽性 NSCLC 患者相比，ALK突變 NSCLC 患者更易獲得長期生存，因此，ALK突變被稱為“鑽石突變”。近年來，ALK陽性晚期 NSCLC 的治療不斷迎來新的進展，在全球範圍內，ALK-酪氨酸激酶抑制劑（TKI）藥物蓬勃發展，相關臨床研究廣泛開展,目前已經有三代藥物問世。中國已獲批的一代ALK-TKI藥物為克唑替尼，二代ALK-TKI藥物為阿來替尼、塞瑞替尼、布格替尼、恩沙替尼、伊魯阿克、依奉阿克，三代ALK-TKI藥物為洛拉替尼[1]。
國際、多中心、開放標籤、III 期臨床研究CROWN研究證實，相較克唑替尼（9.1個月），洛拉替尼（NR）改善患者的PFS（HR = 0.19），5 年 PFS 率高達60%，高於克唑替尼組的8%。憑藉CROWN研究中高達60%的5年無進展生存（PFS）率結果，三代ALK-TKI洛拉替尼重新整理了晚期ALK陽性NSCLC一線治療的資料，為ALK 陽性 NSCLC 患者帶來了治療新選與優選[2]。因此，NSCLC患者儘早進行基因檢測以確定ALK融合陽性，進而儘快接受ALK-TKI治療對於改善患者預後至關重要。但當前臨床上尚不清楚開始 ALK-TKI 治療時機對於療效的影響，仍需進一步探索。
值得關注的是，2024 年美國臨床腫瘤學會（ASCO）大會上公佈了一項臨床研究，探索了開始 ALK-TKI 時機對於療效的影響情況，為臨床帶來寶貴參考[6]。本文聚焦ALK基因檢測的意義，並對 ASCO 大會上的這項研究結果進行解讀，以饗讀者。
精準治療應以檢測先行，基因檢測為ALK陽性NSCLC靶向治療奠定基礎
伴有ALK基因融合的不可手術晚期NSCLC患者接受 ALK-TKI 治療，客觀緩解率（ORR）和PFS優於含鉑化療，並改善患者的生活質量。反之，ALK基因融合陰性患者並不能從ALK-TKI治療中獲益。因此，選擇準確、快速、恰當的ALK檢測方法，篩選出適用ALK抑制劑的目標人群具有重要臨床意義[3]。
《中國 ALK 檢測臨床實踐專家共識》明確指出，所有經病理學診斷為肺浸潤性腺癌（包括含腺癌成分）患者均需進行ALK檢測。經活檢組織病理學診斷為非腺癌的晚期NSCLC患者推薦進行ALK檢測[3]。
ALK基因易位導致ALK融合基因的表達，因此，可透過多種手段進行ALK基因融合檢測，包括：在DNA水平上檢測ALK基因易位的熒光原位雜交（FISH）；檢測ALK融合mRNA的即時熒光定量（PCR）；檢測ALK融合蛋白表達的免疫組織化學（IHC）；檢測DNA水平上的易位序列或mRNA水平上的融合序列的二代測序（NGS）技術[3]。《中國非小細胞肺癌 ALK 檢測臨床實踐專家共識》強調，應優先應用Ventana-D5F3 IHC進行ALK檢測。ALK Ventana-D5F3 IHC快速、經濟、操作簡單，且具有較高的靈敏度（100%）及特異度（98%）。當和其他基因（如EGFR、ROS1等）一起檢測時，可以聯合FISH和RT-PCR，或進行RT-PCR或NGS多基因檢測。當懷疑檢測標本有質量問題時，優先應用FISH檢測[3]。
對於確診為ALK陽性NSCLC的晚期肺癌患者，國內外指南均推薦接受ALK-TKI一線治療[4,5]。但當前尚不清楚開啟ALK-TKI靶向治療時機對治療結局的影響，如：如果不能在治療一開始就使用靶向藥物，可能對患者有什麼影響？如果延遲了靶向藥物治療，是否對生存獲益不利？
令人欣慰的是，2024年ASCO大會上發表了一項題為“Timeliness of EGFR/ALK inhibitor treatment and survival in lung cancer: A population-based analysis”的研究，為回答上述問題帶來新的見解。
肺癌中EGFR/ALK抑制劑治療的及時性和生存率：一項基於人群的分析[6]
研究背景：
儘管 EGFR-TKI 或 ALK-TKI）已成為 EGFR 突變陽性或 ALK 陽性晚期轉移性NSCLC 的標準一線治療方案，但由於基因檢測問題或治療成本等障礙，患者接受靶向治療的時間必須延遲。既往一項研究表明，延遲靶向治療（35 天內）的生存結局與提前進行靶向治療相當。本研究利用 Flatiron Health 資料庫來評估在不同時間點開始靶向治療的生存獲益。
研究方法：
該研究納入在 2018年 5月至 2023 年 5 月期間，診斷時開始首選靶向治療（PTT）的 IV 期NSCLC患者，PTT定義為奧希替尼、洛拉替尼、阿來替尼或布格替尼。主要結局為開始PTT的時間，次要終點為總生存期（OS）。研究採用了里程碑式分析和時變協變數。
研究結果：
入組該研究的3250例患者中，EGFR突變率為81%，ALK重排率為19%。開始PTT的中位時間為49天。年齡大以及存在吸菸史是延遲開始PTT的預測因子。
表1. 研究人群的基線特徵
提前1個月開始PTT，顯示出生存獲益。PTT的起始時間遲至12個月（而不是12個月後），仍可獲得總體生存獲益。因此，儘早開始PTT將為ALK陽性NSCLC患者群體帶來最大化的臨床獲益。早期開始PTT、年齡 < 65歲、女性、ALK陽性和ECOG PS 0-1是較優OS的獨立預測因子。
表2.里程碑分析的相關研究結果
圖1. 從1個月里程碑時間點開始的總生存期結果
研究結論：
對於ALK陽性或EGFR突變的晚期NSCLC，儘早開始靶向治療將最好地提高總生存率。
為了提高EGFR / ALK抑制劑治療的及時性，建議進行通用基因組檢測（不考慮年齡或吸菸史）。在已經接受全身治療的患者中，有必要進行進一步的基因檢測以明確EGFR / ALK狀態。
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參考文獻：
[1].張力, 楊雲鵬, 中國抗癌協會腫瘤康復與姑息治療專業委員會, 等.中華腫瘤雜誌, 2022, 44(4):297-306.
[2].Solomon BJ, et al. J Clin Oncol. 2024 Oct 10;42(29):3400-3409
[3].中國非小細胞肺癌ALK檢測臨床實踐專家共識.《中華病理學雜誌》, 2019,48(12) : 913-920.
[4].NCCN非小細胞肺癌指南（2024. V9）
[5].CSCO非小細胞肺癌指南（2024年）
[6].Tawee Tanvetyanon,et al. 2024 ASCO. Abstract#11148
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