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降糖護心腎，SGLT-2i帶來多重獲益。
近30多年來，我國糖尿病患病率顯著增加[1]。我國糖尿病人群以2型糖尿病（T2DM）為主[1]，患者常合併其他慢性疾病，尤其心腎疾病，是其致殘和致死的主要原因，為糖尿病防治帶來沉重負擔[2]。而以鈉-葡萄糖共轉運蛋白-2抑制劑（SGLT-2i）為代表的新型除降糖外，還具有確切的心血管和腎臟保護作用，並能改善最終臨床結局[2]，為T2DM患者“糖心腎”共管共治帶來了新思路。
那麼，SGLT-2i實現“糖心腎”共管共治背後的秘訣是什麼？此類新型降糖藥如何幫助T2DM患者實現獲益？讓我們跟隨本文一探究竟。
聚焦腎臟，新型降糖藥創新排糖機制
在T2DM發生發展的過程中，腎臟發揮了重要作用。腎臟是機體維持葡萄糖動態平衡的關鍵器官，它既透過葡萄糖轉運蛋白參與葡萄糖的重吸收，又透過糖原異生參與內源性葡萄糖生成和利用[3,4]。
鈉-葡萄糖共轉運蛋白2（SGLT2）位於近端小管的第一回旋段，是一種高容量、低親和力的轉運蛋白，介導約90%腎近端小管葡萄糖的重吸收[5]。在T2DM患者中，SGLT2的表達量和活性增加，使得腎臟對葡萄糖重吸收增加，導致慢性高血糖症[4]。此時，內皮細胞線粒體功能發生變化，產生過量的超氧化物，損傷血管，可導致患者出現腎臟疾病等微血管併發症[5]。
SGLT-2i是一類新型口服降糖藥，具有獨特的作用機制，透過抑制SGLT2和（或）鈉-葡萄糖共轉運蛋白1（SGLT1）的作用抑制葡萄糖重吸收，降低腎糖閾、促進葡萄糖從尿液排洩，從而達到降低血液迴圈中葡萄糖水平的作用[2]。這種作用機制與胰島素無關，因而不會增加低血糖的風險[6]。
超越降糖，新型降糖藥助力“糖心腎”共管共治
在臨床實踐中，SGLT-2i的降糖作用得到了多個循證醫學證據的支援。
➤ 在達格列淨的隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床III期研究[7]中，393例糖化血紅蛋白（HbA1c）水平為≥7.0%，≤10.5%的初治成年T2DM患者隨機接受安慰劑、達格列淨5mg或達格列淨10mg。主要終點是第24周時HbA1c水平相對基線的平均變化。研究結果顯示，達格列淨治療1周即降低空腹血糖（FPG）1.5mmol/L，12周降低HbA1c約1.5%，至治療24周，安慰劑組HbA1c平均下降0.29%，而達格列淨5mg和10mg組HbA1c分別下降為1.04%和1.11%（P值均<0.0001）。
➤ 在恩格列淨多中心、隨機、安慰劑對照的III期試驗[8]中，899例12周內未接受降糖藥物治療、HbA1c 7%-10%的成年T2DM患者隨機分配到安慰劑、恩格列淨10mg、恩格列淨25mg或西格列汀100mg，持續24周。主要終點是第24周時HbA1c與基線相比的變化幅度。結果顯示，與安慰劑相比，第24周時恩格列淨10mg、恩格列淨25mg HbA1c相比基線的降幅達到0.74%和0.85%（P值均<0.0001）。
➤ 在卡格列淨為期26周、隨機、雙盲、安慰劑對照的III期試驗[9]中，584例飲食和運動控制不佳的T2DM患者隨機分為接受卡格列淨100mg、卡格列淨300mg或安慰劑治療組。主要終點是26周時HbA1c較基線的變化。結果顯示，在第26周，與安慰劑相比，100mg和300mg卡格列淨組的HbA1c較基線顯著降低（安慰劑組、100mg和300mg卡格列淨組HbA1c降低0.14%、0.77%和1.03%，P<0.001）。
除了具有良好的降糖作用外，SGLT-2i還兼具多重代謝獲益，可使體重下降0.6~3.0kg[1]。其直接的心臟和腎臟保護作用[2]，更是得到了大量研究的證實。
※：以上資料來自不同研究，人群基線不同，結果資料並非橫向對比，僅供參考。
指南力薦，SGLT-2i助力T2DM患者血糖管理
眾所周知，血糖達標是T2DM管理的關鍵[2]，透過早期嚴格的血糖控制，可以有效地抑制“代謝記憶”效應，延緩糖尿病併發症的發生發展[15]。而SGLT-2i由於獨特的作用機制，卓越的降糖效果，為T2DM早期血糖達標提供了有力的武器。與此同時，上述糖心腎領域的諸多研究證據更是夯實了SGLT-2i在指南共識中的地位。
我國2020版《中國2型糖尿病防治指南》[1]明確指出，無論HbA1c水平是否達標，T2DM患者合併ASCVD、ASCVD高風險、HF或CKD，建議首先聯合有CVD和CKD獲益證據的SGLT-2i或胰高糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1RA）。2024版美國糖尿病協會（ADA）《糖尿病診療標準》[16]也提到，對於患有T2DM伴已確定ASCVD、HF和/或CKD或具有高風險的成人，治療方案應包括降低和腎臟疾病風險的藥物（例如SGLT-2i），這獨立於HbA1c並考慮個人特定因素。兩部指南對SGLT-2i的推薦等級均達到最高級別——A類。
與此同時，SGLT-2i本身也在不斷創新發展，目前其與二甲雙胍的複方製劑（FDC）已應用於臨床。SGLT-2i/二甲雙胍FDC覆蓋多重病理生理機制和多個靶點，降糖療效優於其中任一等劑量的單藥，具備兩種藥物的治療優勢，同時可簡化治療方案，提高治療依從性，為T2DM早期血糖達標提供了有力的“武器”，給患者帶來了更好的治療滿意度及臨床結局[2]。
結語
腎臟在T2DM發生發展中的作用不容忽視，而SGLT-2i透過抑制腎小管對葡萄糖的重吸收，促進腎臟尿糖排洩，不僅可有效改善T2DM患者的血糖水平，還可帶來改善體重、保護心腎等多重作用[17]。隨著SGLT-2i及SGLT-2i/二甲雙胍FDC的廣泛應用，T2DM患者有望更早實現血糖達標，改善預後。
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