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西妥昔單抗β破冰領航，帶來晚期腸癌治療新選擇。
中國臨床學會（CSCO）年會期間亮相的一款國產靶向EGFR（表皮生長因子受體）的單克隆抗體藥物——西妥昔單抗β，其獲批用於RAS/BRAF基因野生型的轉移性結直腸癌（mCRC）的治療，打破了同類進口藥近20年的壟斷，引起了學界的熱烈關注。西妥昔單抗β的問世，不僅填補了中國腸癌治療領域長期缺乏國產抗EGFR單抗藥物的空白，更以其在療效和安全性上的的優勢，為患者帶來了顯著的生存獲益。值此契機，醫學界腫瘤頻道特邀多位腸癌領域權威專家，圍繞西妥昔單抗β研發歷程、藥物作用機制、療效和安全性、不良反應的有效管理策略，以及在實際治療決策中的應用進行深入而細緻的剖析，以饗讀者。
中西方腸癌診療差異及其根源，早篩早治迫在眉睫
中國國家中心2022年釋出的資料顯示：全國CRC發病率和死亡率分別為36.63/10 萬和17.00/10 萬，位居惡性腫瘤發病第二位，死亡率則排在第四位[1]。值得注意的是，CRC發展相對緩慢，從有癌變風險進展到癌症歷經腺瘤階段、早期癌變階段、區域性侵襲和淋巴結轉移階段以及遠處轉移階段，通常到達遠處轉移階段就意味著進入晚期，而這一時間往往要超過10年之久[2]，也為腸癌的預防提供了寶貴的治療“視窗”。若能在CRC早期階段捕捉病變的訊號，患者的5年生存率可顯著提升。然而，我國CRC早期確診的比例較低，多數CRC患者被發現時已是中晚期，因此，迫切需要加強對於CRC的早期診斷。
鄧豔紅教授指出，相較於西方國家，我國在腸癌的早期診斷方面存在顯著差距，具體表現為檢出晚期腸癌患者的比例明顯高於西方，而早期腸癌患者的檢出比例則低於西方。以美國為例，早在20年前，美國就已開始對50歲以上的群體進行常規的腸癌篩查，篩查手段包括糞便檢測和腸鏡等，從而在很大程度上提高了早期腸癌的檢出率。儘管近年來我國在大力推廣腸癌篩查，但仍有大量人群因各種原因（如對腸鏡檢查的認識的不足、誤解、醫療資源可及性、經濟負擔等）無法接受腸鏡篩查，患者往往在有症狀時才選擇就醫，而這些症狀的出現往往標誌著疾病已經進入晚期階段。因此，加強腸癌篩查的宣傳教育和普及工作，是未來提高我國早期腸癌檢出率的關鍵，也是改善患者整體生存預後的重要手段。
（中山大學附屬第六醫院 鄧豔紅教授 · 專家訪談）
西妥昔單抗β的研發之路：從零到一的突破
自2005年全球首款EGFR單抗藥物——西妥昔單抗在中國上市以後，國內CRC領域再無抗EGFR同類靶點產品問世，導致中國晚期CRC患者在藥物選擇上存在巨大的未被滿足的臨床需求。西妥昔單抗β的臨床研發從2008年啟動至獲批歷經16年的歷程[3]，於2024年6月正式上市，這一研發歷程也正是中國新藥研發不斷升級、創新不斷提升的縮影。
周愛萍教授表示，西妥昔單抗β的獲批上市，打破了西妥昔單抗的進口壟斷局面，為中國mCRC患者提供新的治療選項。與此同時，腸癌的治療策略也在不斷的最佳化，旨在滿足複雜多變的病情需要。例如在針對區域性晚期直腸癌的研究中，透過採用新輔助免疫抑制劑（ICIs）對錯配修復缺陷（dMMR）直腸癌的治療，以及採用ICIs聯合新輔助放化療(nCRT)對錯配修復功能完整（pMMR）區域性晚期直腸癌的治療，結果均顯示病理完全緩解（pCR）率得到顯著提高。這些在腸癌領域的探索和取得的成果極大改變了腸癌治療格局。值得一提的是，腸癌治療領域中的部分國產原研藥已成功邁出國門，走向國際市場，不僅彰顯了國內民族企業在藥物創新領域的創造力，也充分證明了企業與研究者之間緊密合作的顯著成效。
（中國醫學科學院腫瘤醫院 周愛萍教授 · 專家訪談）
西妥昔單抗β的機制揭秘與安全優勢
西妥昔單抗β作為我國自主研發的、靶向EGFR的單克隆抗體2.4類改良型生物新藥，透過其顯著的療效，以及安全性的提升，給臨床帶來了治療新選擇。李恩孝教授指出，西妥昔單抗β作為靶向EGFR單克隆抗體的一款改良型生物新藥，該藥物蛋白製備採用了中國倉鼠卵巢細胞（CHO）表達系統，透過去除非人糖基化修飾，使得藥物的糖基化模式更接近人類，從而顯著降低了超敏反應的風險，並有望有效減弱EGFR單克隆抗體的免疫原性。
在談到西妥昔單抗β的療效與安全性時，李恩孝教授進一步闡述道，上市前的Ⅲ期臨床試驗結果顯示[3]，在中國RAS/BRAF基因野生型mCRC患者中，西妥昔單抗β與FOLFIRI化療方案的聯合應用，相較於單獨使用FOLFIRI一線化療，中位無進展生存期（mPFS）延長至13.1個月（對照組為9.6個月），中位總生存期（mOS）也提升至2.3年（對照組為1.9年）。此外，西妥昔單抗β與FOLFIRI方案的聯合應用總體耐受性良好，嚴重輸液相關反應的發生率極低，僅為0.3%。
這一系列資料不僅證實了西妥昔單抗β在降低免疫原性、減少嚴重超敏反應等不良反應方面的顯著效果，更為我國RAS/BRAF基因野生型mCRC患者提供了全新、有效和安全性良好的治療選擇。
（西安交通大學第一附屬醫院 李恩孝教授 · 專家訪談）
晚期腸癌EGFR單抗治療：精準評估與不良反應管理策略
劉靜教授表示，在為晚期腸癌患者制定系統治療方案前必須進行全面的多維度評估，如腫瘤特性（如原發部位、症狀、轉移狀態及腫瘤負荷）、患者的身體狀況（年齡、慢性合併症、體力狀態）、經濟承受能力和個人治療意願等關鍵要素，以確保治療方案的個性化和精準性。而在治療過程中，醫生需密切監測接受西妥昔單抗這類EGFR單克隆抗體治療的mCRC患者的不良反應。如其引發的皮疹這一不良反應不容忽視，皮疹雖可能預示藥物的有效性，但嚴重皮疹會顯著降低患者的生活質量，甚至迫使治療中斷。因此，臨床醫生應指導患者採取防治皮疹的相關措施，如避免日曬、加強皮膚保溼及止癢等，並在必要時使用軟膏、抗組胺類藥物或中藥方劑等，以有效緩解皮疹帶來的不適。
同時，為了防止可能出現的過敏反應，醫生在首次輸液時需採取充分的抗過敏預處理，並全程密切監測患者的反應，確保一旦發生嚴重過敏反應，能夠迅速採取措施，避免不良事件的發生。因此，對於mCRC患者在接受西妥昔單抗等EGFR單抗治療過程中，醫生需全面評估患者情況，密切監測不良反應，並採取有效的臨床管理措施，以確保治療的安全性和有效性，從而提升患者的整體治療效果和生活質量。
（中國醫科大學附屬盛京醫院 劉靜教授 · 專家訪談）
晚期腸癌治療決策：精準擊破，全方位考量，共築生命防線
項曉軍教授表示，在治療晚期腸癌的過程中，決策制定需綜合考慮患者疾病特徵、個人狀況等方面因素。首先，對患者疾病特徵的評估是基礎，這包括明確的病理診斷，如是否是腺癌或者是神經內分泌瘤等。同時需關注免疫組化結果，並推薦基因檢測，以識別KRAS、NRAS、BRAF及HER2等基因的突變以及錯配修復（MMR）、MMR的表達缺失或功能缺陷狀態（dMMR）及HER2過表達等情況，為靶向治療提供精準依據。其次，患者本人的狀況同樣重要，包括年齡、合併症、PS評分、治療意願及經濟狀況等，這些因素將影響治療策略的選擇，如高強度治療或溫和治療方案的權衡。在醫生治療層面，需要不斷學習並積極參與MDT（多學科團隊協作），為不同階段的患者制定最最佳化的治療方案。此外，全程管理也至關重要，包括對患者療效及不良反應的全面監測，並關注最新的臨床研究進展，適時為患者提供合適的治療建議及信心支援。因此，晚期腸癌的治療決策是一個複雜而綜合的過程，需考慮多方面因素，以確保治療的有效性和安全性。
（南昌大學第一附屬醫院 項曉軍教授 · 專家訪談）
西妥昔單抗β：腸癌治療國產新突破，引領藥物創新潮流
劉波教授表示，西妥昔單抗β的問世不僅填補了中國在腸癌治療領域內長期缺失的抗EGFR單抗國產藥物的空白，而且標誌著國產藥物在創新研發領域取得的新突破。然而，儘管近年來我國在創新藥物的研發上取得了顯著的進展，但在原研藥物的深度創新和技術突破方面，仍然需要做出更多、更為重大的努力。特別是在理解和挖掘複雜的腫瘤微環境及其新機制方面，我國亟需進一步提升藥物的創新能力，以實現更深層次的技術進步和突破。在此過程中，加強與國際標準的接軌和合作顯得尤為重要，包括深化國際多中心臨床研究合作、拓展全球市場推廣及註冊等。同時，政府的政策支援和資金投入也是不可或缺的關鍵因素，它們將激勵和推動更多的本土創新企業和研發機構積極參與到全球藥物研發的激烈競爭中來。
針對腫瘤微環境中的機制，如缺氧誘導的血管生成、β（TGF-β）促進的腫瘤轉移，以及免疫抑制因子如M2型腫瘤相關巨噬細胞、調節性T（Treg）細胞和髓源性抑制（MDSC）細胞的作用等，臨床上正在積極研發程式性死亡受體1（PD-1）、程式性死亡配體1（PD-L1）和細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4（CTLA-4）抑制劑等免疫檢查點抑制劑。同時，針對腫瘤微環境中的代謝異常、炎症反應、腸粘膜屏障損害以及放化療後的氧化損傷等一系列問題，臨床上也需要採取更為精準和有效的聯合治療手段，如免疫聯合抗血管生成、免疫聯合化療等，以不斷最佳化和完善治療方案，讓患者“活得更久和更好”的夢想照進現實。
（山東第一醫科大學附屬腫瘤醫院 劉波教授 · 專家訪談）
· 總結 ·
透過加強腸癌的早期診療與篩查的工作力度，並廣泛傳播相關宣傳教育，能夠有效降低CRC的早診率，顯著提升患者的生存率。而在這一積極預防與治療並進的舉措下，創新藥物的研發同樣至關重要。西妥昔單抗β作為國內抗EGFR單抗藥物的新突破，不僅標誌著我國在CRC治療領域取得了重大突破，還改寫了EGFR抑制劑在中國的處方格局。
西妥昔單抗β的獲批上市對臨床醫生和廣大患者而言，是一個重大的喜訊。對於臨床醫生而言，西妥昔單抗β的推出，為中國RAS/BRAF野生型mCRC患者提供了一個全新的、既安全又有效的治療選項。從患者的視角出發，西妥昔單抗β的上市有望透過促進市場競爭，推動藥品的降價，提高藥物的可及性，為更多的mCRC患者帶來實質性的獲益，實現治療效果與經濟負擔之間的更優平衡。
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參考文獻：
[1]Han, B., et al., Cancer incidence and mortality in China, 2022. Journal of the National Cancer Center, 2024. 4(1): p. 47-53.
[2]SHAUKAT A，LEVIN T R．Current and future colorectal cancer screening strategies［J］．Nat Rev Gastroenterol Hepatol，2022，19（8）：521-531．
[3]西妥昔單抗β說明書
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