GnRH拮抗劑地加瑞克治療2例mHSPC病例分享。
目前來說，雄激素剝奪治療（ADT）仍是貫穿前列腺癌病程的基礎治療方案。對於轉移性前列腺癌，臨床上推薦以ADT為基礎的聯合治療方案。山東省立醫院張克勤教授分享了2例接受ADT聯合治療的前列腺癌病例。第1例患者初診為寡轉移性前列腺癌，經過地加瑞克+二代抗雄藥物治療、根治性手術，病灶逐漸縮小，PSA降至極低水平。
第2例患者初診為有內臟轉移的晚期前列腺癌，經地加瑞克+二代抗雄藥物治療，病灶快速縮小，PSA降至極低水平，IPSS評分明顯降低。針對上述病例，臨沂市醫院郭懷遠教授和濟寧醫學院附屬醫院曹現祥教授進行點評剖析。
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病例分享
病例一：
基本資訊：患者67歲，2023年4月21日初診。
主訴：排尿困難2月餘，查體發現前列腺佔位5天。
既往史：10年，血糖控制尚可，高血壓年數不詳，服用纈沙坦控制尚可。
家族史：無腫瘤家族史。
相關檢查：
2023年4月23日，MRI提示符合前列腺癌表現，考慮膀胱、精囊腺受侵合併左側恥骨聯合受累；盆腔及雙側腹股溝區多發淋巴結，較大者考慮轉移。
圖1. 2023年4月23日MRI
直腸指檢：前列腺Ⅲ度腫大，中央溝消失，質硬，未觸及結節。
PSA：＞100ng/mL。
病理檢查結果：（前列腺組織）腺泡腺癌。
全身骨顯像：左側恥骨聯合、右側股骨上端局灶性異常放射性增高。
臨床診斷：寡轉移性前列腺腺癌（cT4N0M1）。
治療經過：
患者接受地加瑞克+二代抗雄藥物治療24周，隨後接受腹腔鏡下前列腺癌根治性切除術+盆腔淋巴結清掃，術後繼續接受地加瑞克+二代抗雄藥物治療。經過2023年7月、10月2次複查，發現病灶逐漸縮小。
圖2. 治療前後的MRI結果
PSA呈持續下降狀態，2024年1月17日，PSA降至＜0.006ng/mL。
圖3. 治療前後的PSA變化
病例二：
基本資訊：患者79歲，2023年12月3日初診。
主訴：排便困難3月餘，查體發現前列腺佔位5天。
既往史：2月，陳舊性心梗。
家族史：無腫瘤家族史。
相關檢查：
2023年12月4日，MRI提示符合前列腺癌累及雙側精囊腺、盆腔腫大淋巴結。
圖4. 2023年12月4日MRI
直腸指檢：前列腺Ⅲ度腫大，中央溝消失，質硬，直腸管腔變窄。
2023年12月8日，病理檢查結果證實為前列腺腺泡腺癌。
臨床診斷：有內臟轉移的晚期前列腺腺癌（cT4N1M1）。
治療經過：
患者接受地加瑞克+二代抗雄藥物治療，2024年1月MRI複查發現病灶明顯縮小。
圖5. 2023年12月4日、2024年1月31日MRI
在治療期間，PSA持續下降。2024年1月31日，PSA降至0.766ng/mL。在治療前，IPSS評分為28分；治療後，IPSS評分降至12分。
圖6. 治療前後的PSA變化
問題思考
Q1：隨著對前列腺癌發生發展機制的深入研究，新藥物、新療法也在不斷湧現。請問ADT如今在前列腺癌的地位如何？
Q2：新輔助和輔助治療被認為是前列腺癌患者全程管理中的重要環節，請問ADT在其中發揮怎樣的作用？
Q3：GnRH拮抗劑地加瑞克是ADT的重要武器之一，請問其相比GnRH激動劑有哪些優勢？
專家點評
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郭懷遠教授：ADT基石地位穩固，在前列腺癌全病程發揮重要作用。
ADT是前列腺癌初始全身治療的支柱，也是貫穿前列腺癌各治療階段的關鍵臨床療法。ADT能夠阻斷睪丸和腎上腺的雄激素分泌途徑或抑制雄激素受體的生物學功能，極大降低血清雄激素濃度，限制前列腺癌細胞生長，因此成為了前列腺癌新輔助內分泌治療的基石。多項研究證實，ADT治療在前列腺癌患者新輔助治療中可以達到縮瘤降期、降低術後切緣陽性率等效果，為局晚期不可切除前列腺癌患者帶來了手術治癒的希望。在前列腺癌根治術後，給予輔助ADT治療也被證實與患者長期生存獲益相關。在激素敏感性前列腺癌（HSPC）階段延緩患者進展至去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）是前列腺癌重要的治療目標之一。患者進入CRPC階段後，雖然失去了對ADT的敏感性，但目前國內外指南仍建議CRPC患者維持ADT，ADT作為基石治療的地位仍無法取代。
ADT治療包括手術去勢、藥物去勢、抗雄激素類藥物和抑制雄激素合成的藥物，GnRH激動劑和拮抗劑是目前藥物去勢治療的主要藥物，二者均可有效降低PSA水平。PSA作為前列腺癌診斷和監測的關鍵生物標誌物，其水平不僅對疾病的早期發現和持續跟蹤起著至關重要的作用，而且與患者的長期生存結局緊密相連。研究證實，在前列腺癌尚未發生轉移的階段，若能將PSA控制在<0.2ng/mL，疾病進展風險可降低58%、死亡風險降低達80%。PANDA研究顯示，相比GnRH激動劑，GnRH拮抗劑地加瑞克可迅速降低中國患者PSA和睪酮水平。第3天時，地加瑞克組96%的患者睪酮達到去勢水平，戈舍瑞林組為0%（P<0.0001）；與戈舍瑞林組相比，地加瑞克組PSA抑制速度更快（PSA降低 22.20% vs. 8.65%）。
地加瑞克不僅能夠迅速降低PSA，還可以實現長期獲益。III期研究彙總分析顯示，在所有患者中，地加瑞克對比GnRH激動劑的1年PSA PFS率分別為12.6%vs 9.4%（P=0.042）；在基線PSA>20 ng/mL患者中，地加瑞克對比GnRH激動劑的1年PSA PFS率分別為24.9%vs 18.2%（P=0.022）。本次分享的2例前列腺癌患者在初診時表現出PSA高水平，均在地加瑞克聯合治療後，實現PSA迅速下降和長期穩定控制。期待在後續的隨訪過程中，患者帶來長期生存獲益的喜訊。
曹現祥教授：地加瑞克藉助機制優勢，可作為合併心血管疾病、骨轉移、下尿路症狀的前列腺患者的優選。
GnRH拮抗劑和GnRH激動劑均可導致垂體受到抑制，進而抑制雄性激素的產生導致腫瘤的消退。然而，GnRH激動劑可直接或間接刺激前列腺癌患者體內癌細胞和轉移性癌細胞，造成進一步骨破壞。GnRH拮抗劑透過直接阻斷機制，顯著降低患者體內促卵泡激素（FSH）水平，進而避免GnRH激動劑和FSH介導的癌性骨代謝所造成的進一步骨破壞風險。在GnRH激動劑治療初期，會出現睪酮水平短暫激增，即“閃爍”現象。該現象可誘導晚期前列腺患者臨床發作，加劇骨骼疼痛、心血管併發症、膀胱出口梗阻、輸尿管梗阻和脊髓壓迫等臨床症狀。儘管GnRH激動劑聯合一代抗雄藥物可減少睪酮水平激增的影響，但無法完全消除“閃爍”風險。GnRH拮抗劑直接結合並阻斷GnRH受體，不會引起與GnRH激動劑相關的初始睪酮激增。
對於合併心血管疾病患者來說，心血管疾病是前列腺癌患者的主要致死因素。地加瑞克較手術去勢、GnRH激動劑，可明顯減少壞死斑塊，有利降低心血管風險。CS系列研究彙總分析發現：在已有心血管疾病的男性中，接受GnRH拮抗劑治療的男性在開始治療後1年內發生心臟事件的風險明顯低於接受GnRH激動劑治療的男性（風險比:0.44，P=0.002）。本次分享的第2例患者罹患陳舊性心梗，在GnRH拮抗劑聯合治療期間，未出現心血管不良事件。
FSH可上調RANK表達，誘導破骨細胞分化，加速骨吸收，甚至刺激腫瘤生長。地加瑞克能顯著降低FSH水平，顯著降低骨骼肌肉相關事件發生風險，對骨轉移患者更具保護作用，縮瘤效果也顯著優於GnRH激動劑。此外，GnRH拮抗劑不僅能更快改善患者骨痛症狀，更快降低PSA，同時相較於激動劑更顯著降低血清鹼性磷酸酶（S-ALP）水平。在前列腺癌中，S-ALP升高往往與骨轉移的進展相關。研究證實，地加瑞克聯合抗雄藥物治療後，在第28天血清S-ALP值出現暫時升高，隨後持續下降，並維持1年血清S-ALP不顯著升高。
前列腺癌患者就診時的最常見症狀為下尿路症狀（LUTS），LUTS的評估方法主要是IPSS評分。研究顯示在進行治療的12周內，地加瑞克治療組的IPSS評分顯著低於GnRH激動劑組（MD=-1.85，P=0.001），表明地加瑞克在短期內降低患者IPSS評分方面顯著優於GnRH激動劑。排尿症狀是LUTS中的一種，研究證實地加瑞克較GnRH激動劑更顯著緩解排尿症狀。在安全性方面，彙總分析也顯示，地加瑞克治療的腎/尿路相關不良事件發生率也顯著低於GnRH激動劑（12% vs 18%，P<0.001）。本次分享的第2例患者在地加瑞克聯合治療後，IPSS評分得到明顯下降，排尿困難得到改善，未出現腎/尿路相關不良事件，生活質量得到提升。
病例分享專家簡介
張克勤教授
山東省立醫院泌尿外科副主任醫師、醫學博士、碩士研究生導師
中國抗癌協會泌尿男生殖系腫瘤專業委員會人工智慧學組委員
中國老年醫學學會泌尿外科分會委員
山東省醫學會泌尿外科分會委員
山東省研究型醫院協會泌尿腫瘤學分會副主任委員
山東省研究型醫院協會泌尿外科學分會常務委員
山東省泌尿男生殖腫瘤委員會委員
山東省中西醫結合委員會男科分會常委兼秘書
主持山東省自然科學基金兩項，山東省重點研發計劃、山東省醫藥衛生計劃各一項，以第一作者或通訊作者發表SCI文章10餘篇
病例點評專家簡介
郭懷遠教授
臨沂市腫瘤醫院泌尿外科主任 主任醫師
國家癌症中心國家腫瘤質控中心膀胱癌質控專家委員會委員
山東省醫師協會泌尿外科分會常務委員
山東省抗癌協會泌尿男生殖腫瘤分會常務委員
山東省男科分會腫瘤分會委員
臨沂市泌尿外科分會副主任委員
臨沂市抗癌協會泌尿男生殖腫瘤分會副主任委員
病例點評專家簡介
曹現祥教授
濟寧醫學院附屬醫院副主任醫師，泌尿外科二病區副主任
山東省醫學會鐳射醫學分會委員
山東省研究型醫院協會泌尿外科分會委員
山東省醫師協會結石學組委員
擅長泌尿系統腫瘤、結石、前列腺增生等疾病的微創手術治療
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