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哪怕是臨床常用的藥物，其不良反應也要牢記於心，及時識別！
撰文：先飛
喉嚨痛、發熱……如果你在臨床上遇到一個這樣的患者，你的第一反應是什麼？馬上指路發熱門診，並預想患者下一步就該去呼吸科了？但今天咱們要介紹的這個病例，最後卻是被內分泌科收治了。導致其發病的原因，每個內分泌科的醫生都要注意！
病例簡介
女性，30+歲，因喉嚨痛和發熱（38.3℃）前來急診就診，既往有Graves病、病史[1]。此次就診，最讓醫生焦急的是她的中性粒細胞減少，肝功能也出現了問題……
減少的中性粒細胞，到底真兇是誰？
在此次入院的實驗室檢查出來之前，醫生了解了患者的一些基本情況。該名青年女性3個月前出現心悸、顫抖、焦慮和體重減輕的情況，故前往醫院就診，確診為Graves病，繼而開始服用25mg/次，每天2次，（MMI）10mg/d。
當時患者的白細胞計數（WBC）、丙氨酸轉氨酶（ALT）、天冬氨酸轉氨酶（AST）、鹼性磷酸酶和總均正常。由於遊離T3的持續升高，在此次發病前1個月，患者的MMI劑量增加到了15mg/d（0.21mg/kg劑量）。在此期間，患者服藥依從性很高，且入院前並沒有出現其他的併發症。
而此次的檢查結果就不太樂觀了，WBC 0，絕對中性粒細胞計數（ANC）0，總膽紅素7.3mg/dl，直接膽紅素3.8mg/dl，AST 28U/L，ALT 51U/L，鹼性磷酸酶179U/L。血清MMI濃度暫未獲得。體格檢查發現有明顯的宮頸腺病及黃疸表現。
到底是什麼引起的呢？
醫生緊急對粒細胞缺乏症的相關病因進行了檢查，包括外周血塗片，HIV、人細小病毒B19、EB病毒檢查，血液培養，A型鏈球菌培養，沒有發現異常結果。患者自訴沒有服用其他可能造成粒細胞缺乏的藥物。醫生還想進行骨髓活檢，但被患者拒絕了。
其他情況暫時被排除了，考慮到患者的服藥史，醫生下了診斷：MMI繼發的粒細胞缺乏症、嗜中性粒細胞減少引起的發熱和膽汁淤積性黃疸。
醫生立即停用了MMI，並給予和廣譜抗生素治療。患者ANC在住院第7天開始增加，在第10天完全恢復正常。入院後肝功能檢查及膽紅素慢慢趨於正常，入院第11天總膽紅素達到正常範圍。
該患者出院後在門診接受了普萘洛爾、和治療，並在出院後2周接受了全切術。
內分泌科常用的基石藥物，不良反應更需警惕
硫脲類藥物，特別是MMI，是Graves病管理的基石。雖然這種藥物通常耐受性良好，但也有罕見但嚴重的副作用，特別是粒細胞缺乏症和膽汁淤積性黃疸。其實，硫脲類藥物治療引起的粒細胞缺乏症的發生率僅為0.1%-0.5%。MMI誘發的膽汁淤積性黃疸發生率更低，僅為0.1%-0.2%。而像本例患者這樣，同時引起粒細胞缺乏症和膽汁淤積性黃疸就罕見了。
粒細胞缺乏症的發生有劑量依賴關係，多在劑量較大（＞30mg）時易發生；也與年齡有關，＞40歲的患者粒細胞缺乏症發生更多。但該病例也提醒我們，在長時間使用較低劑量MMI時，也需要關注其毒性反應。
MMI引起甲亢患者粒細胞缺乏可能與下列因素有關[2]：
藥物對骨髓的細胞毒作用；
藥物致免疫功能紊亂，部分粒細胞缺乏症患者血清中可檢測到抗粒細胞抗體；
遺傳因素（HLA-DRB1*08032、HLA-DRB1*0.8和HLA-DRB1*15基因）。
而咽痛、發熱幾乎可見於每例患者，是粒細胞缺乏症的首發症狀，可作為粒細胞缺乏症發生的訊號。粒細胞缺乏症診斷成立後，應立即停用MMI，並予以消毒隔離，同時加用升白細胞藥物（如粒細胞集落刺激因子），同時應早期、聯合應用抗生素。粒細胞缺乏症抗感染治療常為搶救成功與否的關鍵。
MMI致粒細胞缺乏症發病急、病情兇險，但只要及時發現，搶救措施得當，一般預後良好。因此臨床醫生應提高警惕，將可能的危險性告訴患者，定期檢查血常規，預防粒細胞缺乏症發生。
MMI繼發的膽汁淤積性黃疸是非常罕見的。在黃疸發展之前，通常有2天至3個月的潛伏期，而且反應是劑量依賴性的。所幸的是，患者在停止MMI治療後，黃疸的情況恢復得很快，使用激素也有助於其病情緩解。
小結
MMI是臨床上的常用藥物，但是使用時一定要注意預防其不良反應，做到及時識別，以降低相關發病率和死亡率。
粒細胞缺乏症和肝毒性的風險往往隨著藥物劑量的增加而增加。
參考文獻：
[1]Alcorn C, Subarajan P, Anderson J. Concomitant methimazole-induced agranulocytosis and cholestatic jaundice in a young woman. BMJ Case Rep. 2022 Aug 25;15(8):e250113. doi: 10.1136/bcr-2022-250113. PMID: 36007972; PMCID: PMC9422849.
[2]楊鳳娥, 傅丹暉, 楊婷,等. 甲硫咪唑致粒細胞缺乏症21例臨床分析[J]. 福建醫科大學學報, 2003, 37(4):2.
本文稽核 丨山東省濟南醫院糖尿病診療中心主任 王建華 責任編輯丨馮梓瑩
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