一項新的研究顯示，Xanomeline-trospium (KarXT)——一種結合了毒蕈鹼受體激動劑和抗膽鹼能藥物的新療法，在3期試驗中，與安慰劑相比，在精神分裂症陽性和陰性症狀方面具有統計學意義和臨床意義的改善。
與安慰劑相比，Xanomeline-trospium治療與體重增加無關，治療組之間錐體外系運動症狀或靜坐不能的發生率低且相似。
EMERGENT-2試驗的結果於2023年12月14日線上發表在《柳葉刀》雜誌上，該結果“支援KarXT代表一種有效且耐受性良好的新型抗精神病藥物的潛力”，這種藥物基於啟用毒蕈鹼受體，而不是當前抗精神病藥物針對的D2多巴胺受體阻斷機制。
毒蕈鹼受體的藥物KarXT
作用於毒蕈鹼受體的藥物——xanomeline-trospium (KarXT)，它是一種類似於輝瑞新冠口服藥Paxlovid一樣的雙藥固定劑量的組合，由xanomeline（M1/M4偏好毒蕈鹼乙醯膽鹼受體激動劑）和trospium（一種非CNS滲透性非選擇性毒蕈鹼拮抗劑）組成，將二者的效果和副作用達到了平衡（主要是降低xanomeline類外周毒蕈鹼激動劑依賴性副作用）。KarXT在中樞神經系統中充當M1/M4毒蕈鹼乙醯膽鹼受體激動劑，被認為可以改善精神分裂症的陽性、陰性和認知症狀。
所有三項安慰劑對照研究中，KarXT都達到了主要終點，陽性和陰性綜合徵量表（PANSS）總分上與安慰劑相比，精神分裂症症狀有統計學意義和臨床意義的改善。KarXT通常耐受性良好，最常見的不良事件為輕至中度膽鹼能不良事件。值得注意的是，KarXT與現有抗精神病藥物的常見副作用（包括體重增加、嗜睡和運動障礙）無關。
美國FDA已經接受了該公司的KarXT新藥申請，用於治療成人精神分裂症。《處方藥使用者收費法案》生效日期為2024年9月26日。
超越多巴胺系統
有證據表明，毒蕈鹼膽鹼能系統參與精神分裂症的病理生理。
Xanomeline是一種口服毒蕈鹼膽鹼能受體激動劑，對多巴胺受體沒有直接作用。與口服泛毒蕈鹼受體拮抗劑trospium chloride聯合使用，可以減少與xanomeline啟用外周組織毒蕈鹼受體相關的副作用。
EMERGENT-2是一項多中心、雙盲、安慰劑對照試驗，招募了252名最近經歷精神病症狀惡化、需要住院治療的精神分裂症患者。患者治療5周，xanomeline-trospium從50mg / 20mg每日2次滴定至125mg / 30mg每日2次。研究人員對至少服用過一劑研究藥物的患者進行了療效和安全性分析。
主要終點是基線到第5周時陽性和陰性綜合徵量表(PANSS)總分的變化(範圍30-210，分數越高表明症狀越嚴重)。在治療期結束時，與安慰劑相比，xanomeline-trospium與PANSS總分顯著降低9.6分相關。xanomeline-trospium組PANSS總分下降21.2分，安慰劑組下降11.6分(P<0.0001)。
所有次要終點也得到滿足，與安慰劑相比，積極治療在第5周顯示有統計學意義的減少(P<0.05)。這些次要終點包括PANSS陽性子量表、PANSS陰性子量表、PANSS Marder陰性因子、臨床總體印象嚴重程度評分的變化，以及從基線到第5周PANSS總分至少降低30%的參與者百分比。
與副作用相關的停藥率與積極治療和安慰劑相似(分別為7%和6%)。xanomeline-trospium最常見的副作用是便秘(21%)、消化不良(19%)、噁心(19%)、嘔吐(14%)、頭痛(14%)、高血壓(10%)、頭暈(9%)和胃食管反流病(6%)。
作者報告說，Xanomeline-trospium顯示出“獨特的安全性和耐受性，並且與當前抗精神病藥物通常相關的許多不良事件無關，包括錐體外系運動症狀、體重增加、脂質和葡萄糖引數的變化以及嗜睡”。
潛在的“遊戲規則改變者”
Xanomeline-trospium對精神分裂症患者來說是一種潛在的“遊戲規則改變者”。
在隨機分配到KarXT和安慰劑組的人群之間有明顯的區別。這不僅是統計學上的顯著差異，而且在精神病症狀減輕方面也具有臨床意義。真正令人興奮的是，與安慰劑相比，該藥沒有引起體重增加或錐體外系症狀。從療效和副作用的角度來看，應該會有更多的精神分裂症患者願意服用藥物。
目前治療精神分裂症的抗精神病藥物作為多巴胺拮抗劑或部分激動劑，直接作用於多巴胺系統。而Xanomeline-trospium提供了一種新的作用機制，一種治療精神分裂症的新系統，效果相當大。
EMERGENT-2的發現“有力地支援了毒蕈鹼受體激動作用的可能性，這是70多年來第一個可行的新型抗精神病藥物，可以替代阻斷多巴胺D2受體的常用藥物，因此鼓勵了進一步的研究。”
中國的KarXT膠囊
2021年再鼎醫藥從Karuna Therapeutics引入該藥物，獲得其在大中華區開發、生產和商業化KarXT的權利。KarXT膠囊成為再鼎醫藥首個推入到臨床階段的中樞神經系統領域治療藥物。
圖片來源：CDE官網
2023年6月5日，再鼎醫藥宣佈已在首都醫科大學附屬北京安定醫院完成中國內地首例患者入組和給藥，開展KarXT用於急性精神分裂症成年患者的UNITE-1研究。UNITE-1是3期橋接註冊研究，旨在評估KarXT的有效性和安全性。
如果一切順利，KarXT將給精神分裂症患者帶來一個嶄新的治療機制，中國的患者，也將在不久的將來獲得KarXT的幫助。
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