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規範、合理、專業、權威，SGLT-2i與胰島素聯合應用指路明燈！
口服（OAD）聯合胰島素治療是2型糖尿病（T2DM）患者血糖控制達標的重要方法之一[1]。近年來，鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑（SGLT-2i）在臨床中廣泛使用，如何將這一類新型OAD與胰島素及時、合理地聯合應用，充分發揮聯合用藥的增強療效優勢，合理防範治療相關不良事件就顯得尤為重要[1]。
近期，《鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑聯合胰島素治療2型糖尿病中國專家共識 （2023版） 》 （以下簡稱“《專家共識》”） 在《中華糖尿病雜誌》重磅釋出，為SGLT-2i聯合胰島素在T2DM患者中的規範、合理應用作出了權威指導。
《專家共識》針對SGLT-2i聯合胰島素的使用原則、患者人群選擇、聯合用藥啟動流程、治療優勢、聯合治療的安全性和注意事項等問題方面進行證據梳理，並結合我國的臨床實際用藥經驗，提出13條推薦意見。接下來，就讓我們深挖其精髓，夯實SGLT-2i聯合胰島素的規範之路。
OAD聯合胰島素治療，這些患者建議起始SGLT-2i並全程保留。
T2DM是慢性進展性疾病，大多數T2DM患者僅透過OAD治療難以長期維持良好的控制[2]。隨著自然病程進展，胰島β細胞功能逐漸衰退，患者通常需要啟用胰島素治療[3]。目前已明確，與單獨使用胰島素治療相比，在起始胰島素治療時合理保留OAD的應用不僅可達到相似或更強的降糖療效，還可減少胰島素劑量和注射次數，並且嚴重低血糖風險未見顯著增加[4-5]。因此，在既往OAD方案基礎上啟用胰島素治療時，通常建議保留或部分保留原有OAD的應用。
那麼，在OAD與胰島素聯合使用過程中，本文主角——SGLT-2i又處於什麼位置呢？
《專家共識》提到：對於合併動脈粥樣硬化性心血管疾病 （ASCVD） 或心血管風險高危、心力衰竭 （HF）（無論射血分數） 、慢性腎臟病 （CKD） 的T2DM患者，應使用具有心腎保護證據的SGLT-2i進行治療，如無禁忌證，建議將SGLT-2i作為綜合治療方案的重要藥物，並且全程保留[1]，並給出兩條推薦意見：
推薦意見4：在OAD方案基礎上起始胰島素治療時，對於合併ASCVD或心血管風險高危、HF （無論射血分數） 、CKD的T2DM患者，如無禁忌證，建議啟用SGLT-2i治療或保留原方案中的SGLT-2i治療。
推薦意見5：在OAD方案基礎上起始胰島素治療時，對無心腎疾病風險，但血糖控制不達標、超重或肥胖、有減少胰島素劑量需求的患者，如無禁忌證，建議起始或保留SGLT-2i。
SGLT-2i聯合胰島素治療的用藥選擇流程圖如下圖所示。
圖 SGLT-2i聯合胰島素治療的用藥選擇流程圖
聯合SGLT-2i獲益多，胰島素劑量這樣調
在胰島素治療基礎上加用SGLT-2i治療可帶來多重獲益，比如進一步降低血糖水平，減輕血糖波動，減少胰島素劑量，降低體重[1]。另有研究顯示，在經胰島素治療後血糖控制不佳的T2DM患者中，聯合達格列淨可顯著改善整體血糖變異性，增加葡萄糖在目標範圍內時間 （TIR） [6]。此外，SGLT-2i已在心血管結局試驗 （CVOT） 中被證實可改善T2DM患者心腎結局[7]。
當胰島素與SGLT-2i聯合，T2DM患者的血糖水平將得到更好的管理的同時也會減少胰島素的劑量。因此，在胰島素治療基礎上聯合SGLT-2i時，需要根據患者的血糖水平對胰島素劑量進行調整：
（1）糖化血紅蛋白 （HbA1c） 超出目標值0.5%以上的患者，建議維持胰島素劑量不變，直接啟動SGLT-2i治療，並在用藥初期密切監測血糖；
（2）HbA1c接近目標值或僅超出目標值0.5%以內的患者，加用SGLT-2i治療時建議減少10%~20%的胰島素劑量，並在調整初期密切監測血糖[1]。
雖安全性好，不大意，多多監測不可少
除了降糖療效，在T2DM的血糖管理方面，安全性也是重要內容之一。尤其當SGLT-2i與胰島素聯合應用，不少醫者會對其低血糖風險予以關注。對此，《專家共識》[1]明確指出，在胰島素治療基礎上加用SGLT-2i治療，總體低血糖和嚴重低血糖風險未見顯著增加，但治療過程中需要監測血糖變化。
對於臨床頗為關注的尿路感染 （UTI） ，《專家共識》透過“推薦意見”給出了清晰的指引：SGLT-2i聯合胰島素治療不會增加UTI風險，但生殖系統感染風險可見輕度增加。建議加強患者教育，正確認識和合理防治SGLT-2i治療過程中可能發生的生殖系統感染，應告知所有接受SGLT-2i治療的患者保持良好的泌尿系統和生殖系統衛生，預防感染的發生[1]。
同時，《專家共識》還就此話題，為廣大臨床醫生給出了更為切實的指導：既往有生殖器感染史且已得到充分治療的患者，也可啟用 SGLT-2i治療，但用藥前應告知患者在用藥過程中適當增加飲水量和保持良好的會陰衛生。合併無症狀菌尿的患者無需停用 SGLT-2i治療，但對於處於UTI急性期的患者，暫時停用SGLT-2i治療是合理的。一旦感染得到充分控制，可以重新啟動SGLT-2i治療。不建議反覆UTI患者繼續使用SGLT-2i治療[1]。
關於糖尿病酮症酸中毒（DKA），一項納入7個隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗的Meta分析顯示，在維持原胰島素治療的基礎上，與新增安慰劑相比，新增SGLT-2i治療未報告DKA風險增高[8]。此外，在韓國一項回顧性病例對照研究中，接受達格列淨聯合胰島素治療的T2DM患者在為期12個月觀察期間也未發現DKA風險增高[9]。基於SGLT-2i治療獲得的心腎獲益超過其DKA風險增加導致的不良後果，《專家共識》仍然支援SGLT-2i聯合胰島素治療的臨床策略，並指出，SGLT-2i聯合胰島素治療過程中需要關注DKA，避免胰島素不適當減量或突然中斷治療導致的DKA發生。飲食不規律、手術、體弱和認知障礙患者屬於DKA高危人群，應給予及時識別和監測[1]。
小結
SGLT-2i是一類全新作用機制的OAD，是 T2DM患者臨床綜合管理中具有心腎獲益的重要降糖藥物，同時隨著SGLT-2i已在中國獲批用於成人心力衰竭 （無論射血分數）（達格列淨以及恩格列淨） 以及慢性腎臟病 （CKD） 治療（達格列淨、恩格列淨），目前已成為糖尿病、心血管、腎臟疾病的基礎治療藥物。《專家共識》為SGLT-2i與胰島素的聯合應用提供了切實可行的指導意見。相信在《專家共識》的指導下，隨著規範化用藥的進一步落地，我國T2DM患者的臨床結局將得到更好的改善。
達格列淨在中國尚未獲得治療肥胖適應症，體重降低是臨床研究的次要終點；達格列淨在中國尚未獲批改善糖尿病患者心血管疾病風險/腎臟疾病風險的適應症，尚未獲批減少糖尿病患者心血管死亡或心衰住院風險的適應症。
參考文獻
[1]《鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑聯合胰島素治療2型糖尿病中國專家共識》編寫委員會.中華糖尿病雜誌, 2024, 16(1): 9-19.
[2]Turner RC, et al.JAMA, 1999, 281(21): 2005-2012.
[3] Wright A, et al. Diabetes Care, 2002, 25(2): 330-336.
[4] Goudswaard AN, et al. Cochrane Database Syst Rev, 2004, 2004(4): CD003418.
[5] Hemmingsen B, et al. BMJ, 2012, 344: e1771.
[6] Henry RR, et al. Diabetes Technol Ther, 2018, 20(11): 715-724.
[7] Staplin N, et al. EClinicalMedicine, 2021, 41: 101163.
[8] Tang H, et al. Diabetes Obes Metab, 2017, 19(1):142-147.
[9] Shin Y, Choi H, Lim S.Diabetes Res Clin Pract, 2021, 175:108843.
[10]Heerspink HJL, et al. N Engl J Med, 2020, 383(15): 1436-1446.
[11]The EMPA-KIDNEY Collaborative Group, et al. N Engl J Med, 2023, 388(2): 117-127.
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審批編號：CN-128803 過期日期：2024.06.30
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