隨著季節的變換，病毒再次成為公共衛生關注的焦點。近日，美國兒科學會（American Academy of Pediatrics，AAP）更新發布了《兒童流感預防與控制建議（2024-2025）》1（下稱“建議”），主要就2024~2025年流感季節期間，兒童流感的常規預防和治療中，如何常規使用流感疫苗和抗病毒藥物展開指導。“建議”強調抗病毒藥物是兒童流感抗病毒治療的重要輔助治療方案，並推薦奧司他韋作為甲流和乙流的首選抗病毒藥物。
兒童是流感的高危人群，
尤其是5歲以下兒童
流行性感冒又稱流感，由流感病毒引起，以甲型和乙型最為常見，以呼吸道飛沫傳播為主，屬於全球高發性傳染病。根據美國疾病控制與預防中心（CDC）釋出的資料，2023至2024年度流感季節中，兒童群體的門診就診、住院治療及致死病例方面均顯示出中等偏高的嚴重程度，尤其是＜5歲兒童（特別是2歲以下兒童極易因流感導致住院和增加其他併發症風險）為流感高危人群。若兒童流感沒有得到及時治療，可能會導致多系統功能損害、衰竭，甚至死亡等，嚴重危害兒童生命健康1,2（圖1、2），故及早抗病毒治療對於流感兒童來說至關重要。
圖1 流感流行期間，兒童是社群中流感發病率最高的人群
圖2 兒童受流感病毒感染的侵害更嚴重
AAP：奧司他韋作為治療流感的首選抗病毒藥物，也是唯一被推薦用於流感住院患兒的抗病毒藥物
抗病毒藥物對於3個月齡及以上兒童流感疾病的控制和預防而言，是除流感疫苗接種外的重要輔助治療手段。目前兒童流感抗病毒藥物主要包括奧司他韋、扎那米韋、帕拉米韋和瑪巴洛沙韋（圖3）3。
圖3 國內兒童流感常用的抗病毒藥物3-6
由圖4可見，瑪巴洛沙韋和其他抗病毒藥物的使用率一直呈現較低趨勢，2023年瑪巴洛沙韋僅佔3%。而奧司他韋連續四年佔全球流感抗病毒用藥90%以上，且趨勢基本穩定，波動較小7。
圖4 奧司他韋佔全球流感抗病毒用藥的90%以上（資料來自IQVIA）
多項RCT研究證實:奧司他韋可顯著縮短流感患兒的病程、降低併發症的發生風險，安全性良好，且臨床應用廣泛
一項薈萃分析顯示，奧司他韋顯著縮短患兒病程17.6小時（95%CI -34.7至-0.62小時），且降低中耳炎風險34%。另一多中心回顧性佇列研究顯示，入院早期使用奧司他韋與較短的住院時間和較低的7天再入院率、ICU轉診率、ECMO使用率和死亡率相關。此外，一項大型多中心回顧性橫斷面研究顯示，在流感住院兒童中，使用奧司他韋的人數使用隨著時間的推移逐漸增加，這意味著臨床上在治療流感住院患兒時，奧司他韋往往是多數臨床醫生的最終選擇。
此外，“建議”還納入了將奧司他韋與其他兒童抗病毒藥物進行對比的經典研究的結果：一項中國研究8顯示，與帕拉米韋相比，奧司他韋組患兒的恢復率顯著更高（4.4% vs 15.6%，P=0.01）且中位住院時間也顯著更短（P=0.02）。另一系統評價研究顯示，與扎那米韋相比，奧司他韋可使流感患兒病程顯著縮短（1.3天 vs 36h；p<0.001）。另有miniSTONE-2研究9顯示，奧司他韋和瑪巴洛沙韋緩解流感體徵和症狀的中位時間和不良反應均相似。然而，一項事後分析顯示，在<6歲的流感患兒接受瑪巴洛沙韋治療後，有高達50%的患兒出現復熱，54.5%的患兒在第4天后就出現症狀復發1。
AAP：在發病48小時內及早進行抗病毒治療，可使用奧司他韋
當健康兒童疑似流感且症狀不復雜時，若處於暴露風險下（如，與6個月以下未接種疫苗的嬰兒或5歲以下的高風險兒童接觸，且社群有流感流行時），也應給予抗病毒治療，且應儘早開始，勿等檢測結果。AAP、CDC、美國傳染病學會以及兒科傳染病學會建議：對於疑似或確診由流感引起的重症患兒，無論是否接種流感疫苗，也無論疾病確診超過48h，都應儘早使用（48h內）奧司他韋。此外，APP還提出奧司他韋可用於流感暴露後化學預防。
注：暴露後預防是指尚未感染病原體但存在高風險暴露的個體，透過及時服用特定的抗病毒藥物或接種疫苗，來降低感染風險的方法。
奧司他韋的整體耐藥率長時間保持在較低水平
鑑於流感病毒的高度突變性，會逐漸對傳統抗病毒藥物產生耐藥性，降低藥物有效性，延長病毒清除時間，增加患者恢復時間和併發症風險10,11。因此，對藥物進行長期評估，並在大規模人群中驗證其用量和耐受性至關重要。
一項前瞻性、多中心大型研究顯示，奧司他韋耐藥性的發生率僅為3.56%，這表明大部分患者仍然對奧司他韋敏感，且奧司他韋的耐藥性不會影響臨床症狀緩解，患者仍舊可以透過奧司他韋緩解流感症狀11。另有一項持續8年，近14萬例樣本的監測結果顯示，奧司他韋的整體耐藥率長時間保持在較低水平（0.68%，944/13980）（圖5）。
藥物敏感性降低是耐藥性的重要標誌12。某項研究顯示，使用瑪巴洛沙韋后4.5%的患兒存在敏感性降低1，這表明使用瑪巴洛沙韋后或可增加患兒發生耐藥性。另一項綜合分析顯示，使用瑪巴洛沙韋后患兒的病毒耐藥率顯著增加，尤其是5歲以下患兒發生率最高（其中2~4歲患兒出現了明顯的峰值）1。此外，另一項研究13納入1~11歲的流感患兒，在使用瑪巴洛沙韋后，23.4%的流感患兒檢測到I38T/M突變，進而導致臨床療效下降（其中，病毒清除時長達180.0h，流感症狀緩解時長79.6h，退燒時長29.5h以及症狀復發比例高達37.5%）1，這提示瑪巴洛沙韋或存在潛在的耐藥風險。目前關於瑪巴洛沙韋的耐藥監測資料仍然較少，需進一步加強監測以充分評估其耐藥的影響。
圖5 奧司他韋整體耐藥率長時間處於較低水平
總結
AAP提出，兒童是流感易感人群的主力軍，尤其是＜5歲的兒童 “建議”推薦，奧司他韋作為治療流感病毒感染疾病的首選抗病毒藥物，也是唯一一種被推薦用於治療住院兒童的藥物。奧司他韋還可作為甲型和/或乙型流感患者的暴露後化學預防方案。此外，“建議”強調，應在發病48小時內可選擇奧司他韋進行抗病毒治療。多項研究證實，奧司他韋可顯著改善不同嚴重程度的流感患兒病情，縮短患兒病程、降低併發症風險，且整體耐藥率保持較低水平。
參考文獻：
1. Committee on Infectious Diseases. et al. Pediatrics. 2024 Oct 1;154(4):e2024068508.
2. 鄭梅,等.上海市松江地區流行性感冒病毒流行規律分析[J].中文科技期刊資料庫（引文版）醫藥衛生,2024(9)0028-0031
3. 中國醫藥教育協會兒科專業委員會,等. 兒童呼吸道感染家庭用藥指導專家共識[J]. 中華實用兒科臨床雜誌,2023,38(11):821-828.
4. Caceres CJ, et al. FEBS Open Bio. 2022 Jun;12(6):1142-1165.
5. Drug Approval Package: Tamiflu (Oseltamivir Phosphate) NDA# 021087
6. 中國醫師協會急診醫師分會,等. 成人流行性感冒診療規範急診專家共識（2022版）[J]. 中華急診醫學雜誌,2023,32(1):17-31.
7. IQVIA MIDAS 2017-2023資料.
8. Xu M, et al. Int J Infect Dis. 2023 Mar;128:157-165.
9. Baker J, et al. Pediatr Infect Dis J. 2020 Aug;39(8):700-705.
10. 宋融融,等. 流感抗病毒藥物治療進展[J]. 中華醫學雜誌,2023,103(4):293-299.
11. Lina B, et al. Influenza and other respiratory viruses, 2018, 12(2) 267-278.
12. Duwe S. GMS Infect Dis. 2017 Apr 25;5:Doc04.
13. Hirotsu N, et al. Clinical Infectious Diseases, 2020, 71(4): 971-981.
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