今年9月，南京大學醫學院吳稚偉教授、吳喜林研究員助理教授課題組從羊駝體內分離出一種能結合HIV病毒受體的抗體，經工程化改造後能100%抑制HIV病毒。這一發現對推進臨床治療具有重大意義。抗體如何完全抑制HIV病毒？是否只有從羊駝體內才能分離出這種抗體？一起來聽吳稚偉教授的解答。
抗體如何100%抑制HIV病毒？
吳稚偉教授表示，基於課題組的原創性奈米抗體誘導和工程改造平臺，此次得到的奈米抗體，具有非常好的廣譜性和中和能力，對病毒來說逃逸並不容易。
HIV病毒突變速度非常快，逃逸始終是研發藥物時面臨的重要問題。此次發現的Nb457奈米抗體在檢測的代表全球117株HIV假病毒裡，能抑制116種，廣譜性達到99%。經過“烏紗帽”工程化構建後，奈米抗體在血液裡的半衰期大大提高，更是明顯降低了病毒逃逸的可能性，不易產生耐藥性。
CD4分子是HIV病毒侵入細胞的重要受體，隨著病毒進入細胞基因組進行復制，其數量不斷減少，人體免疫系統不斷受到損傷。“我們設想能不能針對CD4分子來誘導抗體，阻斷病毒和它的受體相互作用，病毒進不去就不會感染細胞。”吳稚偉教授解釋，羊駝或軟骨類哺乳動物體內有一類特別的抗體，被稱為奈米抗體，課題組針對CD4分子設計了誘導辦法在羊駝體內進行。
艾滋病治療藥物主要針對病毒感染細胞的四個複製環節來開發，分別是侵入、反轉錄、整合、分泌蛋白酶，而奈米抗體作用的就是侵入環節。“當奈米抗體結合到CD4分子上面後，會誘導CD4分子發生變構，引起整個蛋白結構改變，這使得病毒無法有效地結合上去。”這就是抗體有非常廣譜的作用的原因。
只有在羊駝體內才能分離出這種抗體嗎？
吳稚偉教授說，羊駝基本上是唯一可能的選擇。“奈米抗體實際上主要就出現在駝類，還有軟骨類的比如說像鯊魚裡面，但我們無法從這個物種上獲得抗體。羊駝算是一種比較理想的動物，它的血液量比較大，而且相對來說飼養的要求不是特別高。”目前，整個技術平臺基本上是圍繞羊駝的奈米抗體建立的。
抗體治療HIV是否存在安全隱患？
吳稚偉教授表示，安全隱患的確存在，任何生物大分子都要進行安全性評估。但羊駝的抗體和人的抗體差異化比較小，要把羊駝抗體人源化，實際上需要修改的氨基酸不是很多。在研究當中，針對病毒受體CD4的奈米抗體，課題組把它經過人源化之後，在動物模型細胞中判定它具有穩定和相對安全的特徵。“當然，抗體必須按照我們國家監管機構像CFDA的要求，在猿猴裡進行評估，保持嚴謹性。”吳稚偉教授說。
距離規模化應用還有多遠？
吳稚偉教授表示，要使該抗體成為藥物，還有很長的一段路要走。“艾滋病是一種病毒整合到病人基因組中的疾病，病人用藥基本上是採取終身用藥的方案，因此藥物本身的價格變得十分重要。”傳統上大分子藥物價格昂貴，涉及到藥物的可及性問題。
因此從健康經濟的角度入手，生產藥物時需要用低成本的生產手段，把此抗體放在非動物細胞裡面，例如放在酵母中，生產抗體的效率較高。此外，酵母的培植不需要動物血清，其安全風險、成本都將大大降低。
吳稚偉教授希望，相關機構未來能夠把該抗體生產一克的成本降到一定數值之下，讓更多的病人用得起。
此次研究還有什麼重要意義？
吳稚偉介紹，在研究創新層面，這次研發出的奈米抗體給研究團隊開拓了一個全新的領域。
“透過這些研究，我們不但獲得了納米抗體，同時可以透過抗體對病毒的致病機制、治療干預進行一系列研究。”目前，吳稚偉教授與研究團隊已經誘導了將近有20個不同的奈米抗體，這些奈米抗體也有針對性地對細胞上不同的分子進行了測試。
此次研究中，研究團隊發現“PD1”“PDL1”作為腫瘤治療裡特別重要的兩個免疫調節點，在急性病毒感染中的免疫調節也是上調的。吳稚偉教授表示，免疫調節點上調會導致抑制宿主免疫系統對病毒的攻擊。研究團隊如果將刺激誘導的奈米抗體結合到相應的免疫調節點，就可以重新啟用人體的免疫系統。這就是奈米抗體在研究創新層面的重要意義。
在奈米抗體商業化普及層面，吳稚偉教授表示，透過此次抑制HIV病毒抗體的研究，科研團隊獲得了有潛力值的奈米抗體。未來將考慮把研究出的奈米抗體進一步推向商業性開發，讓研究成果真正落地。
作者：
南京大學新聞傳播學院 徐睿涵 常校萌 黃倩
指導老師：
南京大學新聞傳播學院副教授 莊永志
現代快報/現代+記者 朱儁駿 於露
