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對於一部分患者來說，他們遭受的不僅是癌症本身帶來的病痛，還有記憶喪失與認知缺陷的雙重痛苦。
為什麼發生其他組織中的癌症，還會對神經系統造成損害？事實上，直接攻擊大腦的不是本身，而是患者自身的免疫系統。其中的抗癌物質會導致邊緣系統或腦幹的腦炎，以及小腦退化。這些患者可能在短時間內發展出包括記憶與行為改變、協調能力喪失、癲癇發作在內的多種症狀，並且預後很差。這類與癌症相關的神經系統症狀也被稱作神經系統副腫瘤綜合徵（paraneoplastic neurological syndrome）。
這些患者體內的腫瘤用出了怎樣的詭計，才會讓免疫系統突然失控，誤傷自己的大腦？已有的研究給出了一部分線索，那就是與副腫瘤Ma抗原（paraneoplastic Ma antigen, PNMA）有關。PNMA基因主要在中樞神經系統中表達，此外也會在一些腫瘤中異位表達。人們已經知道，這類症狀的快速發展，是免疫系統突然靶向大腦中的PNMA蛋白的結果。
但PNMA蛋白為什麼會誘導強烈的免疫應答、造成嚴重的後果呢？近期，來自猶他大學的研究團隊在一篇《細胞》論文中解開了這個持續已久的謎題。原來，一些腫瘤細胞釋放的蛋白會自發組裝成形似病毒的複合物，讓免疫系統中了圈套：以為自己是在幫助機體清理入侵的病毒，但其實不僅白費力氣，還加速了患者的衰弱。
要揭開PNMA蛋白啟用免疫系統的真相，首先要看清這種蛋白的長相。此前有研究推測，PNMA蛋白有著與逆轉錄病毒中Gag蛋白同源的結構域。PNMA蛋白預想中的病毒樣特性，能否解釋其與神經系統副腫瘤綜合徵的相關性？在最新研究中，作者著重對其中PNMA2蛋白的結構進行了分析。
研究團隊首先使用冷凍電鏡檢驗了小鼠PNMA2蛋白的結構，他們看到多個PNMA2蛋白單體自發組裝成了二十面體複合物，以非包膜病毒樣衣殼的形式從細胞中釋放。要知道，病毒典型的蛋白質衣殼結構正是二十面體，這些複合物與病毒顆粒在外型上有著驚人的相似之處！
當然，只有形態的相似還不夠。病毒表面的刺突蛋白是特異性識別病毒的重要標誌，而PNMA2衣殼表面也有這樣的“刺突”，那麼它們能否發揮同樣的作用呢？
▲PNMA2複合物的三維結構（圖片來源：Junjie Xu）
接下來，研究團隊將重組的PNMA2衣殼注射至小鼠體內，發現其成功誘導了小鼠自身抗體優先與PNMA2衣殼表位的“刺突”結合，PNMA2衣殼還能在體外誘導樹突狀細胞成熟。與此同時，研究團隊基於冷凍電鏡的PNMA2衣殼原子解析度結構設計了衣殼組裝缺陷的PNMA2突變體，注射這些蛋白，結果截然相反：無法形成衣殼，這些蛋白也就不會引起自身抗體的產生。兩組實驗的對比表明，完全組裝的衣殼具有免疫原性。
這樣一來，免疫系統的靶向攻擊就好理解了。畢竟，攻擊病毒是免疫系統的本職工作，而PNMA2蛋白複合物的結構與病毒衣殼高度近似，因此極其容易被靶向攻擊。
▲PNMA2蛋白的顯微影象（圖片來源：參考資料[1]）
接著剛才的實驗，注射正常PNMA2衣殼的小鼠在恐懼學習與記憶方面都表現出明顯的缺陷，印證了PNMA2衣殼作為胞外抗原，能誘發自身免疫反應，導致神經缺陷。
在這個故事中，另一個關鍵問題是PNMA2在體內的位置。這種蛋白通常只在大腦的神經元中表達，對於停留在大腦中的PNMA2，免疫系統其實是不會進行攻擊。但在少數情況下，身體其他部位的腫瘤也會開始產生PNMA2蛋白。當免疫系統在大腦外的區域檢測到PNMA2蛋白時，就會將其認作外來入侵者發起攻擊。
如果僅僅是攻擊這些由腫瘤細胞產生的PNMA2蛋白，問題本身不大。然而，一旦被啟用，免疫系統攻擊的就不止是這些蛋白，還有大腦中正常產生的PNMA2，包括參與記憶、學習與運動的腦區。儘管大腦通常對免疫系統有一定的保護作用，但癌症削弱了這道屏障，使得大腦特別容易遭受免疫攻擊。
▲研究示意圖（圖片來源：參考資料[1]）
由此，該研究表明PNMA2是一種Gag樣蛋白，可形成內源性病毒樣衣殼。當在中樞神經系統外異位表達時，這些衣殼可誘導強大的免疫反應，導致神經功能受損。PNMA2的病毒樣特性，可能是與癌症相關的神經系統症狀的基礎。
接下來，研究團隊希望弄清楚免疫反應導致患者認知能力快速下降的具體機制。領導這項研究的Jason Shepherd教授表示，瞭解免疫系統如何引起神經症狀，可能有助於設計針對性的療法，“如果我們證實PNMA2抗體是驅動神經系統症狀的罪魁禍首，就可以設計出阻止抗體進入大腦的方法，或者透過某些藥物來清除它們。”
封面圖來源：123RF
參考資料：
[1] Junjie Xu et al., PNMA2 forms immunogenic non-enveloped virus-like capsids associated with paraneoplastic neurological syndrome, Cell (2024). DOI: 10.1016/j.cell.2024.01.009
[2] Brain proteins virus-like structure may help explain cancer-induced memory loss. Retrieved Jan 31, 2024 from https://healthcare.utah.edu/newsroom/news/2024/01/brain-proteins-virus-structure-may-help-explain-cancer-induced-memory-loss
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