如何構建複雜季碳手型分子，催化立體選擇性重排新策略
有機分子的生物學和物理性質與其立體化學構型密切相關。對映選擇性催化已成為立體選擇性高效合成的一種實用技術。全季碳立體中心是許多天然產物和生物活性物質中普遍存在的一種結構，在合成上面臨著特殊的挑戰。與孤立的季碳立體中心相比，相鄰的手性碳原子陣列，包括季叔中心和鄰季中心，增加了合成的難度。Claisen型[3,3]位重排已被證明是一種有效的非對映選擇性構建這種擁擠的鄰近立體中心的方法，因為它具椅狀過渡態。在底物中嵌入立體中心的高保真構型轉移有助於這些重排的實用性。然而，幾十年來，尋找這種選擇性變體一直是一個具有挑戰性的目標。目前，透過催化不對稱Claisen重排構建含季碳的鄰立體中心的努力胡相關報道十分有限，因此仍然是一個在很大程度上未解決的挑戰。除了化學計量新增劑的對映體誘導外，開創性的催化策略通常涉及底物與催化劑的雙齒相互作用。催化效能與雙齒配位能力密切相關，除了嵌入氧原子外，通常透過引入活化羰基到底物中，從而實現立體控制，但這種策略在很大程度上限制了底物範圍，因此限制了合成的適用性。
Guoting Zhang博士
在該工作中，來自瑞士洛桑聯邦理工學院Nicolai Cramer教授團隊報道了一種手性1,3,2-二氮磷氫化物催化的對映選擇性還原Eschenmoser-Claisen重排，該重拍策略可以完全控制兩個新形成的非環立體中心，使醯胺具有鄰近的全碳季-叔碳或季-季手性碳原子。該工作以題為“Catalytic enantioselective reductive Eschenmoser-Claisen rearrangements”發表在《Science》上。文章的第一作者是博士後張國亭博士(本科畢業於福州大學，博士畢業於武漢大學，師從雷愛文教授)。
【反應條件的建立】
作者使用丙烯醯亞胺1aa作為模型底物。非手性DAP催化劑P1以苯矽烷為末端還原劑，以83:17的非對映比以及幾乎定量的收率得到了相應的重排醯胺2aa。手性催化劑P2來源於一種容易獲得的二亞胺，可以以對映體比為25:75合成產物2aa。進一步篩選具有不同側臂的C 2對稱的雙二氫異喹啉衍生DAP催化劑P3至P6，發現具有異丙基基團的P3對2aa的總體效果最好(70%，85:15 dr, 87:13 er)。芳香骨架(P7)上附加的鄰、對二甲基取代基提高了2aa的立體選擇性(92:8 dr和97.5:2.5 er)和產率(92%)。相比之下，體積稍大的P8在所有三個關鍵指標上的結果都較差。缺少DAP催化劑或苯矽烷則完全使反應停滯，沒有任何反應活性。使用0.33當量的PhSiH 3可以獲得類似的催化效能，表明矽烷的三個氫化物都參與了反應。對其他末端還原劑的評估結果表明，HBpin也有能力生成2aa，但立體選擇性略低，而二苯矽烷不是合適的還原劑。反應溫度對轉變結果的影響顯示出一些不尋常的行為。Eschenmoser-Claisen重排發生在60℃左右，反應速率從60℃增加到120℃。然而，溫度的升高也顯著改善了對映體和非對映體的控制，在80 ~ 120°C之間有一個較大的穩定平臺，超過130°C後略有下降。
圖1.反應條件的建立和催化劑的篩選
【底物適用範圍】
在上述反應條件下，作者研究了還原對映選擇性Eschenmoser-Claisen重排的底物適用範圍。對於丙烯醯類化合物雙鍵上的R1取代基，一系列具有供電子或吸電子官能團的芳香族基團都能以優異的產率和對映選擇性和非對映選擇性提供2aa至2aj的順式醯胺。隨著電子密度的增加，芳基(2ab和2aj)的反應性略有降低。鹵化物官能團氟-(2af)、溴-(2ag)和氯-(2ah)在DAP催化下完全相容。透過對產物2ah的單晶x射線衍射分析，確定了所得醯胺的絕對構型。2-萘基取代的底物順利地進行了還原重排，得到醯胺2ai的產率為93%，收率為975:2.5 er， >20:1 dr.。除了芳基，R1也可以是脂肪族，苯基乙基可以提供95:5 的er值以及3:1的 dr值。底物1al具有一個內部烯烴 (R5 = Me)，使產物(2al)在甲基取代之外具有一個四元立體中心，同時保持了重排的優異選擇性特徵。然後，作者廣泛地研究了各種烯丙基單元的取代模式(2am到2aq)。R3的結構變化不影響反應的選擇性和效率。取代基R2對重排的非對映選擇性有影響。該取代基的缺失會導致非對映選擇性(2aq和2ar)降低，但對對映選擇性影響不大。除了甲基外，R2上的各種官能團，包括苯基(2as)、三甲基矽基(2at)和CH 2OAc (2au)，都保持了較高的總選擇性。2at的TMS基團是可去除的，所得到的2au的烯丙基醋酸酯使該產品適合於Pd催化的烯丙基烷基化。在環亞結構中連線R2和R3可獲得具有5- 7元環和外環雙鍵(2av至2ax)的所需醯胺，收率和立體選擇性優異。缺乏取代基R3和R4的底物與具有單季立體中心的醯胺(2ay和2az)反應順利。在R3和R4上含有取代基的底物仍然經歷了[3,3]-位重排，生成了含有兩個相鄰四元立體中心的產物(2ba到2be)，具有優異的對映選擇性。鄰季立體中心的組裝和選擇性控制，特別是在非環體系中，是其他方法難以實現的。
圖2. 底物適用性
【合成策略的應用】
源自香葉醇和橙花醇不同雙鍵異構體的底物可以獲得相反的非對映異構體2bb和2bc，作者推測這種轉化能夠提供一種新的途徑，選擇性地獲得重排產物的所有四種可能的立體異構體。2aa的絕對構型是由DAP催化劑P7和entP7確定的，相對立體化學是透過調整烯丙基單元的烯烴幾何形狀來嵌入的。在這方面，(Z)-1aa基本保持了選擇性。這種直接催化立體發散途徑提供了獲得含有鄰季立體中心的對映體富集的構建塊的途徑，對天然產物導向合成具有重要意義。為了說明這一用途，作者嘗試了生物鹼(+)-嗎啡的正式合成。底物3可以在該反應條件下順利進行重排，以81%的收率及90:10的er值提供醯胺4，透過結晶可以進一步將er值提高到98:2。該醯胺被水解成相應的羧酸5，隨後在氧化pd催化的分子內氧化芳基化反應下被環化成三環內酯6。6的氨解得到醯胺7，收率為74%。LiAlH4還原7得到胺8，這是合成(+)-氨基啡9的已知中間體。
此外，該對映選擇性重排可以為氯烷二萜的合成提供一種通用的立體發散策略。氯羅丹二萜是一類種類繁多的次生代謝物，具有廣泛的生物活性。在結構上，根據其相對構型可以將氯烷二萜分為TT、CT、CC和TC四種類型。將Δ 4-3-辛烷酮作為TC型三癸烷酸b的後期關鍵中間體。從底物10開始合成，選擇性地合成了相應的醯胺11，收率為89%，dr為7:1,er為96.5:3.5。醯胺透過11還原為伯醇，隨後轉化為其甲基醚。鈀催化氯芳基甲氧基化得到產物12。矽基經硼氫化-氧化-彼得森烯烴化順序裂解，產率為85%。一種選擇性鐵催化的13與n-苯硒醯亞胺的硒環化提供了化合物14。苯基硒基的還原裂解生成了15。伯奇還原和酸輔助異構化選擇性地產生Δ 4-3-辛酮16，產率為82%。
圖3. 合成策略的應用示例
【反應機理研究】
為進一步瞭解轉化重排步驟的立體誘導機制，作者進行了機理研究。[3,3]-異位重排立體控制的一個關鍵因素是N, O-烯酮縮醛中間體I的雙鍵幾何形狀，該中間體是透過手性DAP-H對醯亞胺底物的共軛還原而產生的。為了研究透過 31P -核磁共振( 31P-NMR)成像與重排過程解耦合的還原步驟的(Z):(E)比，作者選擇了醯亞胺乙酯21作為可還原但不可重排的替代物。用化學計量的DAP-H 22處理21，在23℃下迅速生成兩個構象異構體(Z)-23和(E)-23，比例為3:1。將混合物加熱到120℃或在更高溫度下進行還原，(Z):(E)比增加到9:1，表明可逆的動態行為。根據兩種異構體的特徵NOE差異，可以確定主異構體為(Z)構象。這一發現與密度泛函理論計算結果一致。這種在高溫下達到更高(Z)比的平衡解釋了在最佳化研究中觀察到的非常不尋常的非對異選擇性的增加。[3,3]-位重排本身可能涉及與不同立體化學結果相關的幾種構象。根據DFT計算，透過(Z)-INT-A和椅狀過渡態，最低能量的過渡態為TS-I，其中烯丙基單元對N, O -酮縮醛的Si面攻擊產生主要立體異構體(S,R)-2aa。從(Z)-INT-A到TS-I的活化能為20.92 kcal/mol，完全符合60 ~ 80℃重排的現象。而對映體產物(R,S)-2aa的TS-II由於烯丙基與催化劑P7的異丙基側臂的空間排斥力，發生了Re-face重排，其過渡態勢壘能量比TS-I高1.95 kcal/mol。在最佳化的TS-II結構中，DAP催化劑的異丙基側臂與底物的對甲氧基(PMP)基之間的不利空間相互作用破壞了這一次要過渡態的穩定性。透過比較，發現兩種可能的船狀過渡態具有更高的能壘:TS-III為2.53 kcal/mol, TS-IV為6.51 kcal/mol。位於R2上的甲基和N取代基之間的空間衝突顯著地破壞了船狀過渡態的穩定性，這與實驗觀察到的R2對該過程的非對映選擇性的影響一致。
圖4. 反應機理研究
總結，透過該工作，作者發現了手性DAP氫化物透過共價鍵催化高度對映選擇性的還原Eschenmoser-Claisen重排，即使在高反應溫度下也能誘導良好的過渡態。在不需要額外螯合啟用基團的情況下，可以合成具有立體要求的鄰季立體中心陣列。該工作表明瞭手性DAP催化劑在對映選擇性轉化中所具有的巨大應用潛力。
來源：高分子科學前沿
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