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免疫系統是阻止發生的重要防線，而其中T細胞則是對抗腫瘤的主力軍，但無論是體內原有的T細胞，還是在體外改造再重新輸回患者體內的T細胞，都會面臨一個關鍵問題：T細胞衰竭。這也是過繼性細胞療法，比如CAR-T療法需要解決的一大挑戰。
如同汽車失去了燃料就無法開動一樣，T細胞衰竭與“能量工廠“線粒體的丟失密切相關。具有強大免疫抑制性的微環境可以有效降低T細胞的線粒體活性，更可怕的是，癌細胞還能夠竊取T細胞的線粒體，讓原本狀態已經很差的T細胞雪上加霜。
早在三年前，布萊根婦女醫院（Brigham and Womens Hospital）的Shiladitya Sengupta博士和同事發現，當細胞與CD8+ T細胞共同培養一段時間後，前者會伸出極其微小的奈米管連線兩個細胞，並將T細胞線粒體轉移到乳腺癌內部。這一發現簡直重新整理了“癌細胞只會躲避免疫攻擊”的認知。
▲癌細胞與T細胞之間有著奈米級別的管道（圖片來源：參考資料[3]）
不過在Sengupta博士看來，知曉癌細胞的這一策略反而能為我們提供治療腫瘤的新思路。如果有一種奈米管可以反其道行之，將線粒體輸回T細胞，是不是就可以重新喚起它們的戰鬥力呢？
時隔三年，研究團隊在《細胞》發表了全新論文，他們證明骨髓基質細胞（BMSC）就是一個完美的線粒體供給者，在同時與T細胞培養時，BMSC會逐漸將線粒體輸送到T細胞中。經過共培養的T細胞不僅展現出更強的線粒體呼吸功能，在對抗腫瘤時也有著更強的腫瘤滲透性和殺傷性，很少會經歷細胞衰竭，這也為未來的細胞療法研發帶來了全新方向。
研究者之所以會關注BMSC，是因為過往研究已經發現它不但與T細胞聯絡緊密，還能夠有效地促進T細胞的功能並調節T細胞分化。作者發現在共培養條件下，只需經過24小時，BMSC與T細胞之間就會出現一些奈米管形式的連線結構，這些結構明顯區別於應力纖維，並且存在著一些擴大的節段，可以容納細胞器經過。
為了確認線粒體是否在轉移的細胞器之列，作者對BMSC的線粒體亞基蛋白進行了紅色熒游標記。在顯微鏡下，作者清楚地看到奈米管結構和T細胞內部逐漸發出了熒光訊號，這說明線粒體真的在朝T細胞轉移！
▲BMSC可以透過奈米管來向T細胞輸送線粒體（圖片來源：參考資料[2]）
細胞分析結果顯示，線粒體轉移不僅增強了T細胞的能量供給，還提升了細胞的代謝適應性，作者將這類T細胞稱作mito+ T細胞，代表它們獲得了額外的線粒體（mitochondria）。mito+ T細胞不僅體外活性強，在進入體內後也擁有更優秀的抗腫瘤能力。
作者嘗試將mito+ T細胞輸回到黑色素瘤小鼠體內，對照組小鼠則接受了未獲得線粒體的T細胞。一段時間後就看到，mito+ T細胞組的小鼠腫瘤消退更顯著，小鼠的生存期得到了延長。與對照組相比， 實驗組小鼠腫瘤內部浸潤了更多的T細胞，並且大多數T細胞基本沒有耗竭特徵，也沒有凋亡。 這些強勁的抗腫瘤特性還可以傳給子代，作者發現子代T細胞中也會出現帶有紅色熒光的線粒體，這說明它們可以長期發揮抗腫瘤作用。
▲研究示意圖（圖片來源：參考資料[2]）
新研究的共同通訊作者Luca Gattinoni博士指出：“過往研究會嘗試透過增強特定基因來啟用T細胞的線粒體，但如果細胞本身就沒有多少線粒體，這些方式就無法起效了。”而新發現的這一機制提示，研究者可以用患者的BMSC與T細胞進行匹配培養，進一步增強過繼性細胞療法的效率，為癌症治療帶來全新曙光。
參考資料：
[1] Study finds ‘supercharging’ T cells with mitochondria enhances their antitumor activity. Retrieved September 14, 2024 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1057754
[2] Baldwin JG et al. Intercellular nanotube-mediated mitochondrial transfer enhances T cell metabolic fitness and antitumor efficacy. Cell(2024) DOI: 10.1016/j.cell.2024.08.029
[3] Hae Jang, Intercellular nanotubes mediate mitochondrial trafficking between cancer and immune cells, Nature Nanotechnology (2021). DOI: 10.1038/s41565-021-01000-4.
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