撰文丨nagashi
編輯丨王多魚
排版丨水成文
在當今社會，肥胖已然成為一種世界性的流行病，並極大地增加了包括2型糖尿病、非酒精性脂肪性肝病、疾病的發病率，還會增加癌症發病風險。近期，一項涵蓋中國243個城市的1580萬名成年人的研究報告顯示，中國的超重人群佔比34.8%，肥胖人群佔比14.1%，形勢十分嚴峻。
飲食、運動等生活因素在肥胖的發生發展中起著重要作用，而其中的關鍵在於代謝。科學家們注意到，肥胖與代謝異常密切有關，例如線粒體功能障礙。因此，如果能揭示肥胖與代謝的內在聯絡——某個關鍵的基因，就能從根源上抑制肥胖，讓“天下肥胖人士俱歡顏”。
2024年1月29日，加州大學聖地亞哥分校的研究人員在Nature Metabolism上發表了題為：Obesity causes mitochondrial fragmentation and dysfunction in white adipocytes due to RalA activation 的研究論文。
該研究發現，當給小鼠餵食高脂肪食物時，其脂肪細胞內的線粒體會分裂得更小，燃燒脂肪的能力降低。這一過程是由一個名為RalA的基因控制的，而敲除這個基因，即使高脂飲食的小鼠也不會肥胖。這一機制的發現使得人類距離開發出透過增加脂肪燃燒來解決體重增加和相關代謝功能障礙的靶向療法又近了一步。
高脂飲食會攝入過多熱量並轉化為脂肪，當身體積累了過多的脂肪時，肥胖及其併發症就會接踵而至。在肥胖的發展過程中，白色脂肪組織（WAT）長期擴張並經歷以激素不敏感、炎症、纖維化和凋亡為特徵的代謝變化。
值得一提的是，線粒體功能障礙是肥胖、胰島素抵抗和脂肪肝疾病的一個重要特徵，線粒體在健康脂肪組織中發揮重要的代謝作用，但肥胖個體的線粒體功能受到損傷。在這種情況下，脂肪細胞燃燒能量的能力開始喪失，這就是肥胖的人很難減肥的原因之一。然而，究竟是什麼導致了線粒體損傷，以及它是如何導致肥胖以及其他併發症，仍然不得而知。
為了回答這個問題，Alan Saltiel教授團隊更仔細地研究了肥胖和脂肪細胞中線粒體之間的聯絡。他們給小鼠餵食高脂肪食物以誘導肥胖，並測量這種飲食模式對白色脂肪細胞線粒體的影響。他們發現，在過多攝入脂肪後，小鼠白色脂肪組織中的線粒體發生了異常分裂——分裂成許多更小的、無效的線粒體，並導致氧化能力降低、脂肪消耗停滯，進一步加劇了肥胖。
高脂肪飲食誘導小鼠白色脂肪組織中的線粒體的異常分裂
進一步研究發現，這種代謝效應是由一種叫做RalA的分子的活性驅動的。RalA是一種小GTPase，在高脂飲食（HFD）小鼠的白色脂肪細胞中表達量和活性均增加。RalA有許多功能——包括線上粒體發生故障時幫助分解線粒體。當這種分子過度活躍時，它會干擾線粒體的正常功能，引發與肥胖相關的代謝問題。
因此，RalA的慢性啟用在抑制白色脂肪組織的能量消耗中起著關鍵作用，透過將線粒體動力學平衡轉向過度分裂，導致代謝功能障礙和體重過度增加。
RalA的慢性啟用抑制白色脂肪組織的能量消耗
作為印證，研究團隊構建了RalA基因敲除小鼠，這些小鼠能免受高脂飲食引起的肥胖。線粒體形態學觀察表明，敲除RalA可以逆轉高脂飲食的白色脂肪細胞線粒體的裂變增加。有趣的是，小鼠體內受RaIA影響的一些蛋白質也類似於人類中與肥胖和胰島素抵抗相關的蛋白質，這表明人類也存在類似的機制導致肥胖的發生。
白色脂肪細胞特異性RalA缺失可保護小鼠免受高脂飲食誘導的肥胖
總的來說，這項發表於Nature Metabolism期刊的研究表明，高脂飲食透過引發線粒體異常分裂來誘導肥胖及其併發症，而RalA的慢性啟用在這一過程中發揮著關鍵作用。這一機制的發現使得人類距離開發出透過增加脂肪燃燒來解決體重增加和相關代謝功能障礙的靶向療法又近了一步。
論文連結：
https://www.nature.com/articles/s42255-024-00978-0
