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真實世界研究揭示HER2陽性各線治療現狀
胃癌是全球第五大常見，東亞地區胃癌的發病率和死亡率居世界之首，疾病負擔尤為沉重。胃癌的病因複雜，涉及遺傳、環境等多重因素，其早期症狀不明顯，多數患者在診斷時已處於區域性晚期或轉移性階段。對於HER2陽性區域性晚期胃癌（aGC）或胃食管連線部腺癌（GEJC）的各線治療，除了一線治療外，二線及後線的治療選擇仍然有限，具體的治療方案往往因國家和地區的醫療資源、治療指南以及患者個體差異而有所不同。
在真實世界中，瞭解胃癌當前的治療模式及其臨床結果，有助於指導臨床醫生在制定治療決策時，綜合考慮藥物選擇、患者的耐受性、治療反應以及疾病的分期等因素，從而最佳化治療效果並改善患者的生存質量。
2024年12月6日~8日在新加坡開展的ESMO ASIA大會上，由中山大學防治中心徐瑞華教授作為中國leading PI參與的一項真實世界的GASTA研究，全面剖析了東亞地區HER2+晚期胃癌的真實治療模式。
研究設計
本研究[1]是一項在東亞地區開展的多中心、回顧性研究，總共納入356例HER2+（IHC 3+或IHC2+/ FISH+）晚期胃癌患者（在二線治療之前經病理學確認為HER2陽性），其中韓國119例、中國137例、中國臺灣75例和中國香港25例。研究設計如圖1所示。
圖1 研究設計
研究結果
患者特徵——在東亞地區，中國患者初診是晚期的比例更低，可能預示胃癌早診水平的提升
患者基線及臨床特徵
中國胃癌患者的平均年齡為60.0歲，初診時較為年輕。從新發和轉移情況來看，中國胃癌患者的新發是晚期胃癌的比例低於韓國（中國72.3%＜韓國 81.5%）。轉移部位分析顯示，肝臟轉移和淋巴結轉移在中國胃癌患者中較為常見。生存隨訪資料顯示，中國失訪比例51.1%，遠高於韓國。
表1 人口和臨床特徵
治療策略——東亞不同地區HER2+晚期胃癌治療模式存在明顯差異，中國患者具有更豐富的抗HER2藥物選擇
不同治療線的HER2靶向策略選擇與應用
東亞地區胃癌各線治療中，一線治療方案仍以化療聯合HER2靶向治療為主（69.7％）。在二線中，化療聯合HER2靶向（23.9％）或VEGF靶向治療（20.2％）是常見選擇，同時單一化療也開始應用。三線治療則轉向單一化療（23.5％）和HER2 ADC類藥物（11.7％）。進入四線後，治療更加偏向於個體化，主要採用單藥、雙藥化療、以及ICl單藥治療。
表2 各線治療策略選擇
相比於韓國，中國包括中國香港和中國臺灣一線（1st LOT）接受抗HER2治療的比例更低：韓國 90.8%＞中國69.3%＞中國香港64.0%＞中國臺灣48.0%），而二線（2nd LOT）及以後患者接受抗HER2治療的比例明顯更高。
圖2 各區域HER2靶向治療在各線的比例
各治療線中HER2靶向治療與非靶向治療的選擇趨勢
在胃癌一線治療中，東亞各地區選擇HER2靶向治療（包括HER2靶向單抗、HER2靶向ADC和HER2靶向TKI）的比例均高於非HER2靶向治療。
在胃癌二線及以後治療中，中國選擇HER2靶向治療的比例仍高於非HER2靶向治療。中國患者中，HER2 ADC藥物已經進入二線治療，使用比例為21.1%。並且中國的HER2靶向藥物型別更為豐富。而韓國以及中國香港和中國臺灣選擇非HER2靶向治療的比例顯著高於HER2靶向治療，並從三線開始引入HER2 ADC藥物進行治療。
圖3 各區域不同線數HER2靶向治療使用比例
治療結局——研究顯示了持續抗HER2在胃癌的治療價值
治療失敗時間（rwTTF）
表3資料記錄了HER2陽性胃癌患者在不同線數中的rwTTF。在一線治療中，HER2靶向治療的中位rwTTF為7.4個月，顯著高於非HER2靶向治療組的3.2個月（HR=0.5，P<0.0001）。二線治療中，HER2靶向治療的中位rwTTF為4.1個月，高於非HER2靶向治療組的3.3個月（HR=0.7，P=0.0037）。三線治療時，HER2靶向治療組的rwTTF為2.8個月，略高於非HER2靶向治療組的2.1個月（HR=0.7，P=0.0354）。然而，四線治療中，HER2靶向治療組的rwTTF為1.7個月，幾乎與非HER2靶向治療組的2.0個月相當（HR=1.0，P=0.8698）。總體來看，HER2靶向治療在一線至三線中表現出較好的效果，但在四線治療中未見明顯優勢。
表3 各線使用不同治療方案rwTTF
真實世界總生存期（rwOS）
在本研究中，所有患者均接受過≧2 LOTs。東亞的中位 rwOS 1 st LOT為29.5個月[95% CI：26.1，33.7]。每個國家/地區的活動數量不同。在中國，由於“失訪”比例高，未達到中位rwOS（NR）（表1）
圖4 按國家/地區劃分的 rwOS（中位rwOS [95% CI]）
在東亞地區，選擇曲妥珠單抗在多線使用與僅單一線使用的患者之間，中位rwOS沒有顯著統計學差異（分別為30.3個月vs.27.2個月，HR[95%CI]=1.0[0.7，1.5]，P=0.9590）
圖5 曲妥珠單抗多線治療與僅在單一線治療使用的rwOS
此外，選擇超過2種HER2靶向治療的患者較選擇單一HER2靶向治療的患者的中位rwOS更長（分別為43.3個月vs.29.0個月，HR[95%CI]=0.6[0.4，0.9]，P=0.0090*）
圖6 使用兩種以上與使用單一HER2靶向治療在治療線中rwOS
研究結論
在後續治療線中，觀察到在針對HER2陽性晚期胃癌/胃食管交界癌治療方案的選擇時並未形成統一的治療標準。
儘管統計比較未進行預先規劃或調整，但研究提示，在多個治療線中選擇曲妥珠單抗治療可能不會延長生存期，而選擇多種型別的HER2靶向治療可能有助於生存獲益。
不同機制作用的HER2靶向抑制劑的可用性以及它們在後續治療線中的可及性，似乎是改善臨床結局的關鍵。
專家點評
GASTA研究就像一個視窗，給我們展示了東亞各地區對於HER2陽性aGC及GEJC的真實世界治療模式及其臨床結局，對中國胃癌患者的治療選擇具有重要的啟示。
1. 目前胃癌的臨床診療的標準化仍有待提升
基於ToGA研究結果，曲妥珠單抗聯合化療成為HER2陽性晚期胃癌一線標準治療方案的10多年來，仍有較大部分患者在一線沒有接受抗HER2靶向治療。從資料來看，中國包括香港和臺灣地區的患者能夠接受抗HER2的比例遠低於韓國，這反應了我們的臨床工作者在提升胃癌HER2檢測意識以及臨床規範化治療方面還需要做很多工作。且相比於韓國，中國胃癌患者失訪比例更高（51.1%）。中國地域遼闊，特別在偏遠地區醫療資源匱乏的情況下，如何最佳化資源配置、提升患者的疾病認知，也是當下亟需解決的問題。
2. 不同機制的HER2靶向藥物的使用給患者帶來生存獲益同時又面臨耐藥的挑戰
隨著精準醫學和分子靶向治療的廣泛應用，HER2靶向藥物已逐漸成為中國晚期胃癌治療的標準選擇。GASTA研究顯示，選擇超過2種以上HER2靶向治療的患者較選擇單一HER2靶向治療的患者的中位rwOS更長；但隨著治療線數的增加，HER2靶向治療的療效逐漸減弱，尤其在四線治療時，HER2靶向治療未能顯示出顯著的生存獲益（P=0.8698）。並且曲妥珠單抗的多線治療也沒有明顯的改善患者的生存。這表明HER2陽性的胃癌細胞在經過多次治療後可能發生時空異質性的改變。這種異質性變化不僅表現為腫瘤分子層面的改變，還包括腫瘤微環境的適應性演化。腫瘤細胞透過基因突變、表觀遺傳學修飾及訊號通路重程式設計等機制，逐漸增強對單一靶向治療的耐藥性，導致治療效果逐漸減弱，最終導致治療失效。因此，針對晚期胃癌的治療方案必須更加多元化和個性化。
近年來，HER2 ADC的研發不僅顯著提高了晚期胃癌患者的療效，還有效應對了靶向耐藥性問題，為HER2陽性晚期胃癌的後線治療開闢了新的前景。其中T-DXd和RC48均已在國內獲批並進入CSCO胃癌指南推薦。ADC在一線的聯合模式探索也初步看到了成果。未來，隨著研究的深入和技術的不斷進步，HER2陽性晚期胃癌的治療策略正朝著更加精準方向發展，以期為患者帶來了更大的生存獲益。
專家簡介
徐瑞華教授
中國醫學科學院學部委員，醫學博士，中山大學腫瘤防治中心主任、醫院院長、研究所所長，華南惡性腫瘤防治全國重點實驗室主任，教授，博士生導師。
中國臨床腫瘤學會理事長，中國抗癌協會副理事長，中國抗癌協會靶向治療專委會首屆主任委員，中國抗癌協會化療專委會候任主任委員，中國臨床腫瘤學會腸癌專委會主任委員，《Cancer Communications》主編，研究生教材《腫瘤學》主編，本科生教材《臨床腫瘤學》主編。
以通訊或第一作者在國際頂級期刊JAMA、Nature Medicine、Nature Materials、Cancer Cell、Lancet Oncology等發表SCI論文200餘篇，入選科睿唯安（Clarivate Analytics）全球高被引科學家，連續入選中國高被引學者榜單。以第一完成人獲國家科技進步二等獎2項、全國創新爭先獎1項、省部級一等獎6項、何梁何利基金科學與技術進步獎、吳階平醫藥創新獎、談家楨臨床醫學獎及CSCO年度成就獎。入選國家百千萬人才工程、全國先進工作者、國務院特殊津貼專家、南粵百傑人才培養工程、國家衛生計生突出貢獻中青年專家等人才專案。
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參考文獻：
[1] Do-Youn Oh, et al. Real-world treatment patterns in patients with HER2-positive locally advanced or metastatic gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma (HER2+ aGC/GEJC) in East Asia (HER2+ GASTA).2024 ESMO Asia.
審批號：CN-20241219-00015 有效期：2026-12-19
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