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洞悉泰它西普藥物優勢，探索MG患者靶向生物製劑的用藥選擇。
重症肌無力（MG）是由自身抗體介導的獲得性神經－肌肉接頭傳遞障礙的自身免疫性疾病，全身骨骼肌均可受累，表現為波動性無力和易疲勞性。部分患者短期內病情可迅速進展，發生肌無力危象，危及生命[1]。
隨著相關研究的進展，MG的治療逐漸邁入靶向治療時代，其中B細胞靶向治療在MG中顯示出較好的治療前景。作為一種創新的TACI-Fc融合蛋白分子，泰它西普可透過雙重靶向B細胞刺激因子（BLyS，又稱為BAFF）和增殖誘導配體（APRIL）途徑，多階段抑制B細胞增殖和分化以發揮治療作用，其在真實世界中的療效與安全性也備受關注。基於此，“醫學界”誠邀青島大學附屬醫院劉敏教授深入解讀泰它西普在MG中的應用等系列問題，以期為MG的臨床診療提供參考和指導。
獨具匠心：基於雙靶點機制，
談泰它西普的藥物優勢與適用人群
MG的傳統治療方法以糖皮質激素和其他免疫抑制劑為主，然而，長期使用激素及免疫抑 製劑會帶 來骨髓抑制、感染等副作用，且部分對激素不耐受的患者可發展成難治性MG[2]。隨著對發病機制研究的不斷深入，B細胞被發現在MG的病理中發揮著至關重要的作用，多種以B細胞為靶點的生物製劑陸續問世，具體可分為B細胞耗竭劑和B細胞抑制劑。
劉敏教授介紹道，B細胞耗竭劑是直接靶向B細胞表面標誌物CD20和CD19抗體，從而實現特異性B細胞的清除；B細胞抑制劑是間接靶向BLyS和APRIL，從而抑制B細胞的活化和成熟[3]。其中泰它西普作為一種重組人B淋巴細胞刺激因子受體-抗體融合蛋白，是針對B細胞的間接靶向治療藥物，與傳統藥物相比具有明顯優勢。
劉敏教授進一步談到，第一，泰它西普是透過重組DNA技術，將人BLyS受體如跨膜啟用物、鈣調節物、親環蛋白配體相互作用物（TACI）的胞外特定的可溶性部分，與人IgG1的Fc段構建而成的全人源融合蛋白，這是技術創新的優勢。第二，泰它西普可以阻斷BAFF（BLyS）與B細胞及漿細胞上的BAFF受體及TACI結合，阻止或減少異常B細胞的成熟分化；同時還可以阻斷APRIL與B細胞及漿細胞上的TACI及BCMA結合，阻止及減少漿細胞成熟分化、存活及分泌致病性抗體，這是雙重靶向機制的優勢。第三，泰它西普不含人TACI蛋白中易降解的PC酶切位點，結構穩定，不易降解並延長藥物半衰期，且最佳化後的結構與TACI蛋白結合能力更強，更能有效抑制BLyS和APRIL水平，這是藥物結構的優勢。
鑑於不同MG患者的臨床表現和嚴重程度存在個體化差異，就B細胞靶向生物製劑適用人群這一問題，劉敏教授以泰它西普Ⅱ期臨床研究的納入人群標準展開了討論[4]。
劉敏教授認為，對年齡18~70歲的全身型重症肌無力（gMG）；乙醯膽鹼受體抗體（AChR-Ab）陽性或肌肉特異性受體酪氨酸激酶抗體（MuSK-Ab）陽性；美國重症肌無力基金會（MGFA）臨床分型Ⅱ-Ⅲb型；重症肌無力定量評分（QMG）≥8分，且≥4個專案評分至少2分以及接受穩定的標準治療的gMG患者來說，或許可以考慮使用B細胞靶向藥物治療。此外，基於泰它西普在國內真實世界中的研究資料，對於難治性gMG患者來說，泰它西普或許也可作為選擇的藥物之一。
言之鑿鑿：立足循證證據，
談泰它西普助力實現雙達標
隨著生物製劑的不斷湧現，MG 的治療目標也在逐步升級。依據MGFA對MG干預後狀態的分級，當前理想的MG治療目標是“雙達標”狀態，即達到微小狀態（MMS）或更好，同時治療相關副作用（CTCAE）≤1級[3]。
劉敏教授談到，為了實現“雙達標”這一治療目標，臨床上在制定具體用藥方案時，會優先考慮藥物的療效、安全性、減少激素用量以及免疫學指標等方面，並結合患者特徵來制定個體化治療方案。多項研究表明泰它西普不僅可持續有效改善gMG臨床症狀，還能實現激素減量和保留免疫能力且安全性良好。
➤泰它西普Ⅱ期臨床研究
研究顯示，自第4周起，兩組患者QMG評分與MG臨床絕對評分即開始下降，並持續至第24周。第24周時，泰它西普160mg組QMG評分較基線降低7.7分（其中QMG評分降低≥5分的患者比例為86.7%），240mg組降低9.6分（其中QMG評分降低≥3分的患者比例為100%）；泰它西普160mg組MG臨床絕對評分較基線下降13.8分，240mg組降低14.1分[4]。
不僅如此，劉敏教授補充道，在免疫學指標方面，兩組患者血清免疫球蛋白水平（IgG、IgA和IgM）自第4周即開始下降，並可持續至第24周[4]。在安全性方面，兩組患者均未出現嚴重不良事件[4]。並且不限於此項研究，泰它西普在其他涵蓋類風溼關節炎、系統性紅斑狼瘡、IgA腎病、原發性乾燥綜合徵等臨床研究中，均表明安全性與安慰劑無顯著差異，獲益－風險比良好。
➤泰它西普真實世界研究
劉敏教授進一步分享道，同濟醫院單中心回顧性研究顯示，泰它西普治療3個月，平均潑尼松日劑量較基線顯著減少（從23.53mg降至15.63mg）並持續至6個月；泰它西普治療6個月，患者QMG和MG日常生活活動量表（MG-ADL）評分顯著降低，90%患者臨床症狀改善且54.5%的患者達到症狀緩解至MMS或藥物緩解（PR）狀態[5]。
其他真實世界案例報道也顯示，多重抗體疊加陽性的罕見MG患者、難治性gMG患者以及高活動性gMG患者，在接受泰它西普治療後患者QMG和ADL評分均有明顯下降且能實現激素的持續減量[5-7]。
最後，劉敏教授結合臨床使用經驗談到，對於激素不耐受的這類難治性gMG患者應用泰它西普後發現患者在第4周後出現了臨床緩解，激素及免疫抑制劑也能實現逐漸減量，並且除了區域性注射部位紅腫外，患者未出現其他嚴重的不良反應，這與泰它西普此前的研究結果保持一致。
小結
多種新型靶向生物製劑的湧現為MG患者和臨床醫生提供了更多的治療選擇，其中泰它西普作為一種全新研發的間接靶向B細胞治療的生物製劑，透過技術創新優化了藥物結構，增強了雙重抑制的BLyS和APRIL途徑。Ⅱ期臨床研究及真實世界研究均表明泰它西普不僅能有效緩解MG症狀，還能減少激素用量，並且安全性良好。期待隨著循證證據的不斷積累和完善，泰它西普能為更多MG患者帶來希望。
專家簡介
劉敏 教授
主任醫師，教授，碩士研究生導師
青島大學附屬醫院神經內科重症肌無力亞專科主任
山東省神經科學學會重症肌無力及相關疾病多學科委員會主委
中國生物醫藥產業鏈創新與轉化聯盟細胞治療藥物分會副主委
中國人體健康科技促進會免疫缺陷監測與專業委員會常務委員
山東省醫學會神經病學分會神經肌肉病學組副組長
山東省免疫學會神經免疫專業委員會副主委
山東省疼痛醫學會神經免疫委員會副主委
擅長重症肌無力、多發性硬化、視神經脊髓炎、等神經免疫疾病的診斷和治療。
診治重症肌無力等相關疾病病人4000餘例，取得了良好的效果。
主持並完成了多項重症肌無力方面的科研專案，其中課題《綜合免疫抑制療法治療重症肌無力的系列研究》和《非手術免疫抑制療法治療伴胸腺瘤的重症肌無力》作為首位分別獲得山東省科技進步三等獎。發表論文多篇。
參考文獻：
[1]常婷. 中國重症肌無力診斷和治療指南(2020版)[J]. 中國神經免疫學和神經病學雜誌, 2021,28(01):1-12.
[2]常婷, 李柱一. 重症肌無力的治療：期待靶向免疫治療時代的到來[J]. 中華神經科雜誌, 2022,55(4):271-279.
[3]戴廷軍, 焉傳祝. 重症肌無力的免疫靶向治療進展[J]. 重慶醫科大學學報, 2024,49(05):603-609.
[4]Yin J, Zhao M, Xu X, et al. A multicenter, randomized, open-label, phase 2 clinical study of telitacicept in adult patients with generalized myasthenia gravis[J]. Eur J Neurol, 2024,31(8):e16322.
[5]Guo Q, Huang Y, Wang F, et al. Case Report: Telitacicept in severe myasthenia gravis: a case study with multiple autoantibodies[J]. Front Immunol, 2023,14:1270011.
[6]Zhang Z, Wang Z, Du X, et al. Refractory generalized myasthenia gravis treated successfully with telitacicept: two cases report[J]. J Neurol, 2024,271(1):584-588.
[7]Zhang C, Lin Y, Kuang Q, et al. Case report: A highly active refractory myasthenia gravis with treatment of telitacicept combined with efgartigimod[J]. Front Immunol, 2024,15:1400459.
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