*僅供醫學專業人士閱讀參考
積極干預T2DM合併代謝綜合徵，GLP-1RA自有高招。
隨著人口老齡化和超重肥胖的日趨嚴重，代謝綜合徵（MS）的發病率在全球範圍內呈逐年上升趨勢，已成為全球範圍內危害人類健康的重要公共衛生問題[1]。近年來，胰高糖素樣肽‐1受體激動劑（GLP‐1RA）的臨床應用日趨增多，除最初用於降低2型糖尿病（T2DM）患者血糖以外，還出現了諸多改善MS的證據[2]。本文將詳述MS的疾病負擔，與您共同探討GLP-1RA在MS管理中的優勢與證據。
基數龐大，危害廣泛MS規範管理勢在必行
MS是一組與肥胖流行增加相關的常見代謝紊亂，其組分包括腹型肥胖、脂質異常、和高血壓等，這些疾病現已成為全球主要的健康威脅[2]。
在全球及中國，MS的負擔到底有多沉重？《成人代謝綜合徵防控健康教育專家共識》給了我們答案。《成人代謝綜合徵防控健康教育專家共識》[1]明確指出，目前全球MS人數已經超10億，僅僅在我國，MS的患病人數就超過4.5億。
除了人群基數大，MS的危害同樣不可小覷。MS是心腦血管疾病、糖尿病等多種疾病的共同病因，MS患者心腦血管疾病的發生風險是非MS患者的3倍，死亡風險較非MS患者增加5~6倍[1]。另外，MS還增加了T2DM的發病率、患病率和死亡率，MS及相關疾病使醫療保健總成本增加60%[1]。
龐大的患病人群以及疾病帶來的健康危害和經濟支出不可忽視，提示臨床，對於MS，必須引起足夠的重視，對其進行規範的綜合管理。
創新機制，多管齊下GLP-1RA治療T2DM合併MS證據充足
對於MS的防控，建議啟動生活方式干預[1]。在生活方式干預基礎上，如仍未達到防控目標，可針對個體情況採取相應藥物干預[1]。在具體藥物選擇上，以GLP-1RA為代表的新型降糖藥在T2DM合併MS的管理方面展現出一定潛力。
從作用機制上看，MS的主要病理生理機制在於脂肪酸過度積蓄的胰島素抵抗[2]。胰高糖素樣肽‐1（GLP‐1）是腸促胰島素家族成員，最主要的靶器官是胰腺，可對β細胞和α細胞進行雙重調節。與此同時，GLP‐1受體不僅存在於胰腺細胞，胃腸道、心臟、皮膚、神經系統等也有GLP‐1受體的表達，對不同靶器官發揮作用[2]。
GLP-1RA透過啟用人體多個器官或組織的GLP‐1受體發揮對T2DM患者的多種有益效應：
➤GLP-1RA作用於胰島細胞受體，可刺激葡萄糖依賴性的胰島素合成與分泌，並抑制胰高糖素分泌，增強胰島素刺激的外周葡萄糖利用和減少胰高糖素刺激的肝糖輸出，起到降低血糖和減少低血糖風險的作用[3]；
➤GLP-1RA作用於下丘腦受體，可增強飽腹感、抑制食慾、延緩胃排空，從而降低餐後血糖和減輕體重[4]；
➤對於心血管系統，GLP-1RA還可發揮降低血壓、調節血脂、減輕炎症、改善內皮功能等多種有利於改善心血管結局的效應[5-6]。
在循證醫學證據方面，一項Meta分析納入34項隨機對照研究證實，相較於安慰劑，納入研究所涵蓋的GLP‐1RA均可降低糖化血紅蛋白（HbA1c）（降低範圍0.55%~1.38%）[7]。GLP‐1RA的心血管結局試驗（CVOT）薈萃分析還顯示，對於T2DM患者，無論是否合併已確診的心血管疾病（CVD）還是僅合併CVD高危因素，GLP‐1RA類藥物均可降低遠期的心血管事件發生風險[8]，可應用於T2DM人群CVD的二級預防與一級預防。
在MS其他代謝組分的管理方面，已有多項研究證實，GLP‐1RA具有減輕體重、縮小腰圍以及減少內臟脂肪的作用[9]；不同藥代動力學的GLP‐1RA均可改善脂質異常[2]。另外，在一項納入184項研究的Meta分析中，GLP‐1RA可顯著降低收縮壓2.856mmHg（P<0.001）[10]。
早起始 多獲益GLP-1RA周製劑劍指T2DM合併MS，勢如破竹
除了在T2DM合併MS中的應用積累了充足的循證醫學證據，GLP‐1RA本身也在不斷推陳出新，目前已從日製劑發展到周製劑，且有諸多證據顯示，GLP-1RA周製劑在T2DM合併MS人群中的應用，同樣有著不凡的表現。
具體來說，SUSTAIN China研究評估了司美格魯肽在中國二甲雙胍治療效果不佳的早期糖尿病人群中的療效，結果顯示，接受司美格魯肽治療的中國患者HbA1c降低1.8%，且低血糖風險低，依從性佳[11]。在一項網路薈萃分析中，司美格魯肽的血糖達標率（HbA1c<7.0%）可達到達86%（57%~86%），這一比例在研究所入選的8種GLP-1RA製劑中是最高的[12]。另外，SUSTAIN系列研究顯示，除了強效降糖外，司美格魯肽還可顯著改善T2DM患者多重心腦血管代謝危險因素，減少體重達6.5kg，使收縮壓降低高達7.3mmHg，同時降低總膽固醇、膽固醇和甘油三酯，升高高密度脂蛋白膽固醇，有效減小腰圍達6.0cm[11，13-17]。
更有真實世界研究顯示，針對不同治療背景的T2DM患者，甚至既往應用過其他GLP-1RA的T2DM患者，轉換為司美格魯肽後可進一步顯著降糖、減重，但相較於曾應用過GLP-1RA的患者，未應用過GLP-1RA患者的降糖、減重獲益更明顯[18]。這提示臨床中可儘早評估T2DM患者的治療需求，如有需要則儘早起始司美格魯治療。
MS患者是發生心腦血管疾病的高危人群，最佳化MS的防治可預防CVD及T2DM的發生。以司美格魯肽為代表的GLP-1RA，兼具降糖、降壓、調脂、改善腰圍等作用，為T2DM合併MS綜合管理帶來了希望。
專家簡介
劉椏
醫學博士，主任醫師，碩士研究生導師
成都中醫藥大學附屬醫院內分泌科主任
中國中西醫結合學會內分泌專委會委員
中國中醫藥資訊學會內分泌分會副會長
中國中醫藥研究促進會代謝病學分會常務委員
四川省中西醫結合學會內分泌代謝病專業委員會常務委員
四川省糖尿病防治協會骨質疏鬆專委會主任委員
第六批四川省中醫藥管理局學術技術帶頭人後備人選
第十四批四川省學術技術帶頭人後備人選
四川省首批岐黃菁英人才
主持國家自然科學基金、省科技廳、省中管局等多項課題。發表論文80餘篇，參與制定標準、指南多部，獲專利4項，中國中西醫結合學會科學技術獎一等獎1項，四川省科技進步獎三等獎1項
參考文獻：
[1]中華醫學會健康管理學分會,《中華健康管理學雜誌》編輯委員會,國家老年疾病臨床醫學研究中心（湘雅醫院）. 成人代謝綜合徵防控健康教育專家共識[J]. 中華健康管理學雜誌,2024,18(2):81-92.
[2]紀立農. 胰高糖素樣肽‐1受體激動劑改善代謝綜合徵的臨床應用研究進展[J]. 中華糖尿病雜誌,2023,15(12):1177-1184.
[3] Farilla L, Bulotta A, Hirshberg B, et al. Glucagon-like peptide 1 inhibits cell apoptosis and improves glucose responsiveness of freshly isolated human islets[J]. Endocrinology, 2003, 144(12):5149-5158.
[4] Li Y, Rosenblit PD. Glucagon-like peptide-1 receptor agonists and cardiovascular risk reduction in type 2 diabetes mellitus: is it a class effect?[J]. Curr Cardiol Rep, 2018, 20(11):113.
[5] Hyson D, Rutledge JC, Berglund L. Postprandial lipemia and cardiovascular disease[J]. Curr Atheroscler Rep, 2003, 5(6):437-444.
[6] Meier JJ, Gethmann A, Götze O, et al. Glucagon-like peptide 1 abolishes the postprandial rise in triglyceride concentrations and lowers levels of non-esterified fatty acids in humans[J]. Diabetologia, 2006, 49(3): 452-458.
[7] Htike ZZ, Zaccardi F, Papamargaritis D, et al. Efficacy and safety of glucagon-like peptide-1 receptor agonists in type 2 diabetes: A systematic review and mixed-treatment comparison analysis[J]. Diabetes Obes Metab, 2017, 19(4):524-536.
[8] Kristensen SL, Rørth R, Jhund PS, et al. Cardiovascular, mortality, and kidney outcomes with GLP-1 receptor agonists in patients with type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of cardiovascular outcome trials [J]. Lancet Diabetes Endocrinol, 2019, 7(10): 776-785.
[9]Andersen A, Lund A, Knop FK, et al. Glucagon-like peptide 1 in health and disease[J]. Nat Rev Endocrinol, 2018,14(7):390-403.
[10]Hu M, Cai X, Yang W, et al. Effect of hemoglobin A1c reduction or weight reduction on blood pressure in glucagon-like peptide-1 receptor agonist and sodium-glucose cotransporter-2 inhibitor treatment in type 2 diabetes mellitus: a meta-analysis[J]. J Am Heart Assoc, 2020, 9(7): e015323.
[11]Shi LX, Liu XM, Shi YQ, et al. Efficacy and safety of dulaglutide monotherapy compared with glimepiride in Chinese patients with type 2 diabetes: Post‐hoc analyses of a randomized, double‐blind, phase III study[J]. J Diabetes Investig, 2020, 11(1): 142‐150.
[12]Xia L, Shen T, Dong W, et al. Comparative efficacy and safety of 8 GLP-1RAs in patients with type 2 diabetes: A network meta-analysis[J]. Diabetes Res Clin Pract, 2021, 177:108904.
[13] Ahrén B, Masmiquel L, Kumar H, et al. Efficacy and safety of once‐weekly semaglutide versus once‐daily sitagliptin as an add‐on to metformin, thiazolidinediones, or both, in patients with type 2 diabetes (SUSTAIN 2): a 56‐week, double‐blind, phase 3a, randomised trial[J]. Lancet Diabetes Endocrinol, 2017, 5(5):341‐354.
[14] Ahmann AJ, Capehorn M, Charpentier G, et al. Efficacy and safety of once‐weekly semaglutide versus exenatide er in subjects with type 2 diabetes (SUSTAIN 3): a 56‐week, open‐label, randomized clinical trial[J]. Diabetes Care, 2018, 41(2):258‐266.
[15] Pratley RE, Aroda VR, Lingvay I, et al. Semaglutide versus dulaglutide once weekly in patients with type 2 diabetes (SUSTAIN 7): a randomised, open‐label, phase 3b trial[J]. Lancet Diabetes Endocrinol, 2018, 6(4): 275‐286.
[16] Lingvay I, Catarig AM, Frias JP, et al. Efficacy and safety of once‐weekly semaglutide versus daily canagliflozin as add‐on to metformin in patients with type 2 diabetes (SUSTAIN 8): a double‐blind, phase 3b, randomised controlled trial[J]. Lancet Diabetes Endocrinol, 2019, 7(11):834‐844.
[17] Zinman B, Bhosekar V, Busch R, et al. Semaglutide once weekly as add‐on to SGLT‐2 inhibitor therapy in type 2 diabetes (SUSTAIN 9): a randomised, placebo‐controlled trial[J]. Lancet Diabetes Endocrinol, 2019, 7(5): 356‐367.
[18]Yale J F, Bodholdt U, Catarig A M, et al. Real-world use of once-weekly semaglutide in patients with type 2 diabetes: pooled analysis of data from four SURE studies by baseline characteristic subgroups[J]. BMJ Open Diabetes Research and Care, 2022, 10(2): e002619.
“此文僅用於向醫療衛生專業人士提供科學資訊，不代表平臺立場”
