來勢洶洶，GnRH拮抗劑為患者重燃希望。
2024年國家中心公佈的2022年中國惡性腫瘤流行情況分析顯示，前列腺癌新發病人數達到13.4萬，死亡人數4.8萬，其在男性惡性腫瘤中發病排名第六位，佔比從2016年的3.5%上升至2022年的5.3%。雄激素剝奪治療（ADT）是前列腺癌內分泌治療的主要方式，包括促性腺激素釋放激素（GnRH）激動劑和GnRH拮抗劑。其中，GnRH拮抗劑可透過快速抑制睪酮水平，降低前列腺特異性抗原（PSA）水平，從而延長患者無進展生存期（PFS），做到長期穩定控制腫瘤疾病。
目前，GnRH拮抗劑也被國內外權威指南推薦用於前列腺癌內分泌治療的優選方案。在臨床實踐中，更是觀察到不少GnRH拮抗劑使前列腺癌患者快速、長期獲益的真實案例。山東省立醫院寧豪教授分享了3例接受GnRH拮抗劑治療的前列腺癌病例，這3例患者均為前列腺癌合併多發骨轉移，其中第1例因脊髓壓迫導致癱瘓的患者有望從GnRH拮抗劑中獲益；第2例患者在GnRH拮抗劑治療16小時後睪酮去勢達標，40小時達到深度降酮，PSA無反跳，達到顯著獲益；第3例患者在GnRH拮抗劑後，有望實現逆轉促卵泡生成素（FSH）逃逸。濰坊市人民醫院喬梁教授與煙臺毓璜頂醫院林春華教授對3個病例進行點評剖析。
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病例分享
➤病例1
基本資訊：患者為60歲男性，因腰疼伴雙下肢麻木10余天，突發雙下肢癱瘓就診於當地醫院骨科。檢查發現脊柱多發轉移瘤，考慮來源於前列腺癌轉移。
相關檢查：
2022年10月7日，穿刺病理顯示為前列腺腺泡腺癌，格里森評分4+4=8。
PET-CT顯示，前列腺癌多發淋巴結轉移、多發骨轉移。
圖1. PET-CT
治療方案：予以GnRH拮抗劑，地加瑞克治療(240mg ih)
➤ 病例2
基本資訊：75歲男性，因腰疼伴雙下肢麻木，MR檢查提示多發骨轉移瘤入院。
相關檢查：
睪酮4.85ng/ml，總前列腺特異性抗原（TPSA）185ng/ml，鹼性磷酸酶（ALP）88U/L。
MR及CT：前列腺癌多發骨轉移，T11水平椎管狹窄。
穿刺病理：前列腺腺泡腺癌，格里森評分4+4=8。
圖2. CT
治療方案：予以GnRH拮抗劑，地加瑞克治療（240mg ih）。
治療結果：地加瑞克治療16小時後，睪酮由4.85ng/ml降至0.305ng/ml；治療40小時後，睪酮降至0.098ng/ml；治療48小時後，TPSA由185ng/ml降至151ng/ml。前列腺癌ADT期間，以睪酮水平＜50 ng/dl（1.735 nmol/L）作為國際公認的去勢標準；ADT期間深度降酮即將睪酮水平抑制到＜20 ng/dl（0.694 nmol/L）的更低水平，可作為臨床更佳治療預後和調整治療的參考指標。該患者在地加瑞克治療16小時後達到去勢標準，睪酮水平＜50 ng/dl，治療40小時後睪酮水平＜20 ng/dl，PSA無反跳。
➤病例3
基本資訊：84歲男性。
現病史：腹腔鏡下前列腺癌根治術（LRP）後7年，戈舍瑞林+比卡魯胺聯合雄激素阻斷治療（CAB）7年，現多發骨轉移。
相關檢查：
TPSA 211ng/ml，TO 0.038ng/ml，促黃體生成素（LH）＜0.01mIU/ml，促卵泡生成素（FSH）6.77mIU/ml。GnRH激動劑治療後，該患者出現FSH逃逸現象。
治療方案：研究顯示，地加瑞克較亮丙瑞林可更深度抑制FSH，患者換用GnRH拮抗劑，地加瑞克+恩扎盧胺治療。
問題思考
Q1：地加瑞克是中國首個且目前唯一用於前列腺癌治療的GnRH拮抗劑，請您談一下地加瑞克的機制優勢？
Q2：與GnRH激動劑相比，地加瑞克更能給前列腺癌患者帶來獲益，請您分享一下具體獲益包括哪些方面呢？
Q3：地加瑞克為我國前列腺癌治療領域帶來了新的突破，請您談談地加瑞克未來的研究方向？
專家點評
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■ 喬梁教授：前列腺癌骨轉移患者應當積極治療，地加瑞克在前列腺癌內分泌治療中獨具優勢
骨是前列腺癌最常見的轉移部位，本次分享的3個病例均存在骨轉移。前列腺癌骨轉移患者往往會發生顯著的併發症，經常表現為骨痛、病理性骨折或脊髓壓迫等，本次分享的第一位病例因脊髓壓迫導致癱瘓，第二位和第三位患者均攜帶多發骨轉移。面對前列腺癌骨轉移，GnRH激動劑會直接或間接刺激前列腺癌患者體內的癌細胞和轉移性癌細胞，造成進一步骨破壞。受限於機制，GnRH激動劑初期可刺激LH、FSH一過性增加，導致睪酮和PSA水平短暫激增，這種“閃爍”現象可加劇骨痛、輸尿管梗阻和脊髓壓迫等臨床症狀。儘管聯合一代抗雄藥物可減少LH水平激增的影響，但無法完全消除“閃爍”風險。
不同於GnRH激動劑，GnRH拮抗劑直接競爭性結合GnRH受體，直接導致LH和FSH的減少，無睪酮“閃爍”現象。GnRH激動劑會直接或間接刺激前列腺癌患者體內的癌細胞和轉移性癌細胞，造成進一步骨破壞。GnRH拮抗劑可迅速並直接地阻斷雄激素的釋放，避免GnRH激動劑和FSH介導的癌性骨代謝所造成的進一步骨破壞風險。研究顯示在地加瑞克組中，治療開始後FSH較基線快速下降且持續保持較高的抑制作用，平均FSH較基線下降88.5%~89.0%。
不僅如此，地加瑞克還能夠迅速降低血清睪酮水平，在治療第3天時，地加瑞克抑制睪酮水平百分比已超過90%，但亮丙瑞林出現近65%的升高。此外，地加瑞克還能迅速降低血清PSA水平，無激增風險。CS21研究顯示，地加瑞克240/80mg組未觀察到在亮丙瑞林組觀察到的PSA的初始增加，亮丙瑞林聯合非甾體抗雄激素（NSAAs）治療組依然出現PSA反跳。
目前，地加瑞克已被國內外臨床指南和共識一致推薦，也是目前唯一被推薦用於ADT治療的GnRH拮抗劑。地加瑞克成功進入國家醫保目錄，可為更多國內患者減輕疾病負擔，進一步推動我國前列腺癌的精準治療探索。
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■ 林春華教授：地加瑞克無“反跳現象”並且可深度抑制FSH，有效性和安全性均得到了臨床驗證
雄激素通路在前列腺癌的發生發展中起著重要作用，該通路相關基因突變易導致耐藥，阻斷雄激素生成或直接抑制雄激素受體的激素治療是前列腺癌的主要方法。睪丸產生雄激素受大腦中垂體產生的促性腺激素的調節，而垂體又受到下丘腦產生的GnRH的作用。對此，針對該機制的藥物GnRH拮抗劑得到了研發，主要藥物為地加瑞克，其有效性、安全性均得到了臨床驗證。
在療效方面，地加瑞克可更好地抑制睪酮水平和PSA水平，研究顯示地加瑞克組96%的患者在第3天達到了睪酮去勢水平，顯著高於戈舍瑞林組，戈舍瑞林組為0；與戈舍瑞林組相比，地加瑞克治療導致了從基線到第3天的快速和更顯著的PSA抑制（PSA降低了22.20% vs 8.65%)。第二例患者在接受地加瑞克治療16小時後，就實現了睪酮去勢，PSA無反跳。
GnRH激動劑治療後可出現FSH逃逸現象，FSH可上調RANK表達，誘導破骨細胞分化，加速骨吸收，甚至刺激生長，持續抑制FSH受體表達可減緩前列腺癌腫瘤生長，而GnRH拮抗劑地加瑞克可直接結合並阻斷GnRH受體，無GnRH激動劑的“反跳現象”，並且研究顯示地加瑞克較亮丙瑞林可更深度抑制FSH，有利於限制腫瘤的生長。在第1年，地加瑞克240/80 mg組和亮丙瑞林組的中位FSH分別為1.20和4.40 IU/l (P< 0.0001)。因此，第三例患者在出現FSH逃逸現象後，換用地加瑞克+恩扎盧胺治療，期待後續療效的報道。
動物實驗顯示，地加瑞克降低腫瘤重量顯著優於GnRH激動劑。臨床研究結果顯示，相比GnRH激動劑，地加瑞克可顯著提高PSA無進展生存率（PFS），顯著降低前列腺癌患者29%的進展風險和52%的總體死亡風險。在安全性方面，相比GnRH激動劑，地加瑞克可顯著降低肌肉骨骼事件(關節痛：3% vs 9%)、尿路感染(4% vs 9%)等不良反應發生率。相比GnRH激動劑，GnRH拮抗劑引起心血管事件風險降低43%，心血管死亡風險降低51%。
在區域性進展性前列腺癌的治療中，新輔助治療已被證明可以降低腫瘤病理分期、減少手術切緣陽性率與淋巴結累及率等，並可能延長腫瘤無復發生存期。但目前無明確指南推薦新輔助治療的具體方案，包括新輔助的時長，治療後合適的手術時機判斷標準，術後的輔助治療方案等問題，目前無統一標準。林春華教授正在嘗試將GnRH拮抗劑應用於前列腺癌的新輔助治療領域，如何選擇合適人群應用新輔助內分泌治療可能是未來探索的重要方向。
病例分享專家簡介
寧豪 教授
山東省立醫院泌尿外科副主任醫師 碩士研究生導師
吳階平泌尿外科中心特聘專家
山東省腫瘤單病種質控專家
美國南加州大學KECK醫學中心、Norris綜合癌症中心訪問學者
山東省醫師協會泌尿外科醫師分會 委員
山東省醫師協會泌尿外科醫師分會青年委員會 委員
山東省抗癌協會泌尿男生殖系腫瘤分會 委員
山東中西醫結合學會男科專業委員會 委員
山東省鐳射醫學會泌尿外科專業委員會 委員
山東省健康管理協會微創泌尿外科專業委員會 委員
專業擅長：前列腺癌的精準診斷及個體化治療，原位新膀胱等各種尿流改道，腎腫瘤的保留腎單位手術，顯微男科手術。
點評專家簡介
喬梁 教授
臨床醫學博士，美國加州大學舊金山分校（UCSF）博士後，濰坊醫學院碩士研究生導師，德國馬丁路德大學醫院（Univ. Halle）訪問學者
2018年首批“濰坊市有突出貢獻中青年專家”
濰坊市人民醫院泌尿外科醫學中心副主任
山東省醫學會泌尿外科分會第八屆委員會青年學組副組長
山東省抗癌協會泌尿男生殖系腫瘤專業委員會副主任委員
山東省臨床腫瘤學會前列腺癌專家委員會副主任委員
濰坊市醫學會第四屆泌尿外科專業委員會青年學組組長
濰坊市抗癌協會泌尿男生殖系腫瘤專業委員會主任委員
點評專家簡介
林春華 教授
山東省泰山青年學者
美國M.D.Anderson博士後訪問學者，煙臺市十大傑出青年
煙臺毓璜頂醫院泌尿外科副主任，主任醫師，博士生導師，教育處副處長
2022世界華人泌尿外科學會新星獎獲得者
中國抗癌學會腫瘤標誌專業委員會委員
中國性學會手術學分會委員
山東省醫師學會泌尿外科常務委員
山東省中西醫結合學會泌尿外科副主任委員
山東省醫學會微創醫學分會委員
山東省男科學會青年副組長
煙臺市中西醫結合泌尿外科分會主任委員
近年來，以第一作者身份發表30餘篇專業論文，其中SCI收錄24篇，擁有國家發明專利2項。主持國家自然科學基金、山東省自然科學基金等多項課題。山東省科技進步二等獎3項，煙臺市科技進步二等獎1項，中華醫學科技進步獎1項。
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