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35歲年輕HR陽性HER2陽性患者，妊娠復發，一線曲帕雙靶聯合化療後腦、肝轉移進展，二線德曲妥珠單抗治療4週期各轉移灶PR的案例分享。
本病例患者初診為HR陽性HER2陽性左乳浸潤性導管癌III級，行TCbH方案化療5週期，後行左側保乳術+左側腋窩淋巴結清掃，術後原方案輔助化療1週期和放療，及戈舍瑞林+依西美坦內分泌治療，因妊娠停用依西美坦。 妊娠期出現肺、肝及骨轉移，無病生存期（DFS）約為5年11月。 晚期一線行紫杉醇+曲妥珠單抗+帕妥珠單抗治療1週期，因紫杉醇過敏而未完成化療，後接受多西他賽+赫賽汀+帕捷特治療1週期，並行左側髂骨轉移灶姑息性放療，後參加臨床研究行帕妥珠曲妥珠單抗+多西他賽方案治療6週期，療效評估部分緩解（PR），後給予OFS+依西美坦+帕妥珠曲妥珠單抗維持治療3月後出現，一線無進展生存期（PFS）為9個月。 晚期二線接受德曲妥珠單抗治療至今，腦轉移灶及肝轉移灶均顯著縮小，療效評估PR，並仍在持續獲益中。
病例簡介
35歲女性患者，因“左乳腺癌術後6年餘，肝轉移化療後3周”就診，已婚已育，無家族病史。
診療經過
手術及輔助治療
2017年3月行左乳穿刺，病理示乳腺浸潤性癌，免疫組化（IHC）示ER 3+，PR 2+，HER2 3+，Ki-67 30%+。行TCbH（脂質體紫杉醇+卡鉑+赫賽汀）新輔助治療方案5週期。
2017年7月27日行左側保乳術+左側腋窩淋巴結清掃，術後病理示浸潤性導管癌，III級，MP分級不明，腫瘤大小2.0*2.0*1.5cm，IHC示ER 60%+，PR -，HER2 3+，Ki-67 60%+，腋窩淋巴結0/15轉移。
2017年8月6日行第6週期TCbH方案治療，曲妥珠單抗靶向治療至2018年2月。2017年9月6日行術後輔助放療。行戈舍瑞林+依西美坦片術後輔助內分泌治療。2022年2月因計劃妊娠停止使用依西美坦，停藥3月後開始使用促排卵劑，2022年10月成功妊娠。
復發轉移
2023年6年27日，於當地醫院複查腹部超聲提示肝臟多髮結節。2023年7月5日（孕35+2）行剖宮產。
產後就診於西安某醫院，胸腹CT示肺轉移、肝轉移、骨轉移，行肝穿刺活檢，病理（2023-08-10）示：“肝穿刺活檢”肝組織內低分化癌浸潤，IHC示ER 70%+，PR 15%+，HER2 3+，Ki-67 70%+。
診斷為：左乳腺癌術後肝、骨、肺轉移，Luminal B型，IV期，HR陽性HER2陽性。DFS：約5年11個月。
晚期一線
2023年8月11日行THP方案治療紫杉醇120mg d1+曲妥珠單抗488mg d1+帕妥珠單抗840mg d1 q3w，因患者紫杉醇過敏未完成化療（靶向藥已輸注，紫杉醇輸注5min左右後出現臉部紅腫，後停藥）。
圖1. 2023年9月肝及骨轉移灶影像學資料
2023年9月1日行多西他賽120mg+赫賽汀366mg+帕捷特420mg治療。
2023年9月7日至2023年9月19日行左側髂骨轉移灶姑息性放療（VMAT技術）。
2023年10月17日，肝穿病理：（肝臟）浸潤或轉移性癌。IHC示HER2 3+、ER 95%+++、PR -、Ki-67 30%+、AR 95%+++、GATA3 +。
2023年9月20日參加臨床研究，2023年10月25日至2024年2年7月予帕妥珠曲妥珠單抗+多西他賽方案治療6周 期，最佳療效PR 。
圖2. 晚期一線接受帕妥珠曲妥珠單抗+多西他賽治療後肝轉移灶變化情況
2024年2月27日至2024年5日22日予OFS+依西美坦（25mg qd）+帕妥珠曲妥珠單抗（10ml q3w）維持治療。
2024年5月22日上腹部增強MR對照前片2024年2月22日MR示肝轉移灶增大，左側腹壁轉移範圍增發。2024年5月26日顱腦MR出現腦轉移。
圖3. 晚期一線維持治療後肝轉移灶增大，出現腦轉移進展
晚期一線PFS為9個月。
晚期二線
2024年5月30日給予德曲妥珠單抗300mg q3w靜滴靶向治療至今。
每週期治療前給予DEX聯合5-HT3RA和NK1受體拮抗劑三聯用藥預防噁心嘔吐
圖4. 晚期二線接受德曲妥珠單抗治療後腦轉移灶顯著縮小
圖5. 晚期二線接受德曲妥珠單抗治療肝轉移灶顯著縮小
截止2024年9月11日，影像學資料顯示腦轉移及肝轉移灶明顯縮小，療效評估為PR，並仍在持續獲益中。
專家點評
曲帕雙靶治療方案為HER2陽性晚期乳腺癌患者的一線標準治療方案
鎮痛前應告知患者及家屬用藥後的注意事項，尤其是疼痛緩解後不應輕視急腹症的病情嚴重性，應按照醫師的建議繼續診療。
乳腺癌是女性高發癌症，發病率和死亡率均居女性癌症的首位[1]。HER2陽性乳腺癌約佔所有乳腺癌的15%-20%[2]，在過去的二十年中，抗HER2藥物顯著改善了HER2陽性乳腺癌患者的預後[3]，尤其是曲妥珠單抗聯合帕妥珠單抗的曲帕雙靶方案的出現。CLEOPATRA研究證實其一線治療HER2陽性晚期乳腺癌的療效與安全性[4]，PUFFIN研究作為CLEOPATRA研究的中國橋接研究重新整理了我國HER2陽性晚期乳腺癌的療效與安全性資料[5]，眾多證據為處於不同病程的HER2陽性乳腺癌患者帶來希望。目前，曲帕雙靶治療方案已成為HER2陽性乳腺癌的一線標準方案，延長晚期乳腺癌患者的生存期。
《2024版CBCS-CACA指南》中指出“對於HR陽性/HER2陽性的患者,不能耐受/拒絕化療或化療後維持治療時,可以選用內分泌治療+抗HER2(單靶或雙靶)治療,但無明確證據能改善OS”[6]。本案例患者診斷為HER2陽性乳腺癌，經手術，輔助化療，靶向治療，放療及內分泌治療後出現肝、肺及骨轉移，晚期一線接受曲帕雙靶聯合紫杉醇化療，因化療藥物過敏不耐受並參加臨床試驗，改為接受曲帕雙靶皮下製劑+多西他賽治療，療效評估PR，隨後接受曲帕雙靶皮下製劑+OFS+依西美坦維持治療，疾病進展出現腦轉移，一線PFS為9個月，符合當時的證據支援和臨床實踐。
德曲妥珠單抗創立HER2陽性乳腺癌二線治療新標準，為腦轉移患者帶來治療希望
德曲妥珠單抗是近年HER2靶向的ADC藥物中的明星藥物，為乳腺癌抗HER2治療帶來治療新突破。DESTINY-Breast03研究中，德曲妥珠單抗的中位PFS長達28.8個月，是T-DM1組的4.2倍[7]；並且，與T-DM1相比德曲妥珠單抗的中位OS取得了約10個月的改善（42.7個月 vs 52.6個月），降低死亡風險達27%；兩組24個月時的PFS率分別為55.8%與20.6%；中位PFS 2分別為45.2個月（德曲妥珠單抗）和 23.1個月（T-DM1）[8]。DB03研究的亞組分析顯示，無論激素受體狀態如何（HR陽性/HR陰性），德曲妥珠單抗均顯示與總人群一致的PFS獲益，這也進一步證實了德曲妥珠單抗在HER2陽性乳腺癌中的療效。
圖6. DESTINY-Breast03研究的PFS資料
圖7. DESTINY-Breast03研究的OS資料
基於DESTINY-Breast03研究，國內外指南均推薦德曲妥珠單抗作為HER2陽性晚期乳腺癌的二線標準治療方案[6,9-12]。本次更新的生存資料，進一步夯實了德曲妥珠單抗二線治療的標準地位。值得一提的是，2024年更新的CSCO指南將德曲妥珠單抗的推薦等級由II級推薦上調為I級推薦（推薦等級：1A），成為曲妥珠單抗治療失敗後唯一I級推薦的ADC藥物[9]。
不僅如此，德曲妥珠單抗也可為HER2陽性晚期乳腺癌伴腦轉移患者帶來新的生機。DESTINY-Breast01、02和03研究腦轉移探索性彙總分析結果表明，對於穩定性腦轉移患者，德曲妥珠單抗組和對照組的中樞神經系統病灶客觀緩解率（CNS-ORR）分別為45.2%和27.6%，中位CNS-PFS分別為12.3個月和8.7個月；對於活動性腦轉移患者，兩組的CNS-ORR分別為45.5%和12.0%，中位CNS-PFS分別為18.5個月和4.0個月[13]。2023年ESMO晚期乳腺癌指南將德曲妥珠單抗推薦用於HER2陽性轉移性乳腺癌非活動性腦轉移二線治療的唯一推薦方案，為HER2陽性晚期乳腺癌腦轉移患者提供一種高效治療選擇[14]。2024年CBCS指南中，德曲妥珠單抗作為HER2陽性乳腺癌（無論是否有腦轉移）二線治療的唯一“推薦”用藥[15]。
2024年ESMO大會首次公佈了聚焦HER2陽性晚期乳腺癌腦轉移人群的DESTINY-Breast12研究結果[16]，為德曲妥珠單抗治療腦轉移人群的療效帶來大樣本前瞻性研究的直接證據。研究結果表明，腦轉移佇列的中位PFS為17.3個月，12個月PFS率為61.6%，而12個月CNS PFS率與之相近，達58.9%，這表明德曲妥珠單抗在全身和顱內的療效幾乎一致；在腦轉移患者中，77例穩定腦轉移患者的CNS ORR為79.2%；61例活動性腦轉移患者的CNS ORR為62.3%，其中23例未經治療的活動性腦轉移患者，CNS ORR高達82.6%。
圖8. DESTINY-Breast12研究的PFS和CNS PFS資料
總之，德曲妥珠單抗在HER2陽性晚期乳腺癌治療領域樹立了新的里程碑，為患者提供了一種高效的治療選擇。該藥物不僅在沒有腦轉移的患者中表現出色，即使在面臨腦轉移這一複雜挑戰的患者群體中，德曲妥珠單抗同樣能夠帶來顯著的臨床益處。德曲妥珠單抗為HER2陽性晚期乳腺癌患者都提供了一種新的治療選擇。
預防性管理噁心嘔吐，是確保德曲妥珠單抗療效和提升患者生活質量的重要舉措
在DESTINY-Breast03研究中，德曲妥珠單抗組分別有77.7%和51.8%的患者發生任何級別的噁心和嘔吐，但≥3級事件發生率較低，分別為7.0%和1.6%[7]；延長中位隨訪時間至41個月時，噁心和嘔吐發生率與既往公佈資料一致，未出現新的安全訊號[8]。大多數德曲妥珠單抗治療相關噁心和嘔吐為1-2級並可透過預防性止吐治療及對症治療得到良好控制。
按照說明書、指南規範或專家共識推薦的治療劑量和療程應用，可以保障患者獲益最大化，而規範管理噁心嘔吐對於確保患者在接受德曲妥珠單抗治療時的療效和安全性至關重要。二聯或三聯預防性用藥是減少噁心和嘔吐的重要措施，德曲妥珠單抗說明書中指出，本品具有致吐性，包括遲發性噁心和/或嘔吐。在每次使用本品前，患者應預先使用兩種或三種藥物組合（例如，DEX與5-HT3RA和/或神經激肽-1（NK1）受體拮抗劑，以及其他適用的藥物），用於預防治療引起的噁心和嘔吐[17]。
《德曲妥珠單抗臨床管理路徑及不良反應處理中國專家共識（2024版）》推薦T-DXd使用前和使用後的2-4天應預防性使用止吐藥。一般人群採用DEX聯合5-HT3RA的二聯預防方案，嘔吐高危人群採用DEX聯合5-HT3RA和NK1受體拮抗劑的三聯預防方案[18]。本案例的三聯預防方案從真實世界角度證實了進行預防性管理噁心與嘔吐，可控制用藥後的不良反應，保證了患者的生活質量，提升了患者的獲益，提高患者的耐受性，確保了療效。
患者雖確診為HER2陽性乳腺癌，但她作為35歲年輕女性曾滿懷希望地擁抱新生活帶來的歡樂與喜悅。然而，妊娠期間的復發轉移無疑給她帶來了巨大的轉變和挑戰。在這個關鍵時刻，德曲妥珠單抗的獲批不僅為她提供了新的治療選擇，而且“好藥先用”這一理念貫徹在治療過程中，為她尋找到了最佳的治療時機，帶來更大獲益。同時，德曲妥珠單抗不僅顯著縮小了她的轉移灶，更在精神層面上給予了她力量，點燃了她心中抗爭病魔的勇氣和對未來的憧憬。德曲妥珠單抗的及時到來，不僅為她贏得了寶貴的時間，更為她贏得了繼續追求美好生活的機會。共同期待這位勇敢的年輕母親能夠成功續寫生命的新篇章！
案例點評專家
邵喜英 教授
浙江省腫瘤醫院副主任醫師
醫學博士、碩士生導師、國家二級心理諮詢師
院“1022”人才培養第二層次
浙江省抗癌協會乳腺癌專委會秘書兼青年委員會副主任委員
浙江省數理醫學會乳腺診療專業委員會副主任委員
浙江省抗癌協會腫瘤心臟病學專業委員會常務委員
中國抗癌協會中西整合乳腺癌專業委員會委員
浙江省免疫學會專委會委員
浙江省腫瘤診治質控中心乳腺癌專家委員會委員、秘書
北京癌症防治學會乳腺癌個體化診療及MDT專委會常務委員
中國健康促進基金會乳腺癌專委會委員
長江學術帶乳腺聯盟委員
中國抗癌協會細胞代謝與炎癌轉化學組委員
中國抗癌協會腫瘤心理學專業委員會青年委員
浙江省抗癌協會腫瘤內科專業委員會青年委員
浙江省數理醫學腫瘤精準診治專業委員會委員
浙江省醫師協會乳腺腫瘤專業委員會青年委員
浙江省自然科學基金評審專家
廣東省自然科學基金評審專家
廣東省高層次人才評審專家
案例分享專家
李廣亮 教授
浙江省腫瘤醫院主治醫師、博士、特聘副研究員
中國抗癌協會腫瘤營養專業委員會腫瘤營養診斷專家協作組委員
浙江省醫學會腫瘤化療與生物治療學分會青委
浙江省抗癌協會腫瘤營養與支援治療專委會青委
浙江省轉化醫學會精準醫學分會委員兼秘書
浙江省免疫學會腫瘤免疫與生物治療專委會青委
院“人才振興30計劃”培養物件
主持國家自然科學基金1項，省、廳級基金專案2項；主參國家及省級自然科學基金10餘項
作為Sub-I參與數十項國內外多中心臨床研究
以第一作者身份發表SCI論文10篇
參編專著1部、譯著2部
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參考文獻：
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[15]中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規範(2024年版)
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[17]注射用德曲妥珠單抗說明書
[18]德曲妥珠單抗臨床管理路徑及不良反應處理共識專家組.德曲妥珠單抗臨床管理路徑及不良反應處理中國專家共識（2024版）.中華腫瘤雜誌,2024,46(4):304-318.
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