在盧煜明看來，科學研究不只是工作，更像是一趟探索之旅，能夠有機會親眼見證前人未見過的事情，“是我生活中的一部分。”今年，盧煜明榮獲“第五屆價值醫療泰山獎-臨床研究獎”。
撰文 |凌駿
“一個廣東男性，一生中患的機率大概是1/39。鼻咽癌和一種叫EB的病毒有強相關性，癌細胞中能找到EB病毒的DNA。於是我設想，癌細胞是否會將病毒DNA釋放到人血漿中，那麼只需要做一個血液檢查，就可以提前預測鼻咽癌。”對於自己近年來最重要的研究方向是如何開啟的，香港中文大學候任校長盧煜明教授如此講述。
盧煜明院士在“泰山獎”頒獎現場
2023年11月，盧煜明當選中國科學院院士。截至目前，他已獲得了3大有著“諾獎風向標”之稱的國際獎項：湯森路透引文桂冠獎（化學）、科學突破獎–生命科學獎、拉斯克臨床醫學研究獎，被學界視作下一個最有希望斬獲諾貝爾獎的中國科學家。
盧煜明是全球無創產前基因檢測的奠基人，被譽為“無創產檢之父”，他在2011年推出的突破性“無創性產前診斷（NIPT）”技術，如今已在超90個國家落地應用，每年為全球孕婦提供了累計超1000萬次標準治療的無創產前檢測。
透過大型平行測序技術及創新的生物資訊科技，盧煜明成功破譯了胎兒的全基因組圖譜，實現了多種遺傳病的早期預測。在無創產前檢測領域取得革命性突破後，他又將相關技術拓展至癌症篩查領域，這一系列研究成果，對全球醫學的發展產生了深遠的影響。
盧煜明榮獲拉斯克獎
一個改變未來醫學的想法
早在1987年，24歲的盧煜明就提出了那個足以在未來改變全球產前診斷格局的科學假設：如果孕婦的血液中存在胎兒細胞，那麼透過簡單檢測孕婦的血液，就可以檢驗胎兒細胞的DNA資訊。
但在當時，並沒什麼人會將這一來自低年級醫學生的“突發奇想”放在心上，更別提這一假設和主流學說相悖，“胎兒與母親的血液迴圈系統是分開的”是學界的共識。為此，盧煜明用了兩年時間，反覆進行試驗。1989年，他終於在孕婦的血液裡找到了獨屬於男嬰的“Y染色體”，這項研究發表在了《柳葉刀》，讓盧煜明第一次感受到科學研究的巨大樂趣。
“而後發生的所有一切，都始於我當時那個天真的想法。我認為自己可以給這一領域帶來一些新的東西。”盧煜明回憶說。
和歷史上諸多勇於挑戰權威的科學家一樣，盧煜明對醫學的執著很大程度也受到了父母和童年生活環境的影響。他的父親是香港知名的精神科醫生，母親則是一名音樂教授，小時候，盧煜明經常會去聽父親的學術講座，有時還會幫忙準備PPT。
Discover，Scientific American等科學雜誌是當時他最喜歡的課外讀物，生物教科書上著名的DNA雙螺旋結構封面圖，更是讓年幼的盧煜明深深著迷。
20歲時，因為優異的成績，盧煜明同時收到了香港大學、斯坦福大學和劍橋大學的錄取通知書。1953年，兩位青年學者James Watson和Francis Crick在劍橋大學破解了“生命密碼”，DNA雙螺旋結構的發現開啟了生物學領域的新紀元，盧煜明也選擇了劍橋大學，開啟了他的醫學人生。
1986年，盧煜明在劍橋大學完成了基礎醫學課程的學習，並進一步前往牛津大學攻讀臨床醫學課程。在那裡，他接觸到當時剛被髮明不久的PCR（聚合酶鏈式反應），這一革命性的技術讓DNA體外擴增的效率提高了百倍以上，為此後無數醫學試驗、檢驗手段鋪平了道路。盧煜明申請加入了相關課題組，系統學習了PCR技術。
婦產科也是盧煜明的必修課程。當時，產前診斷技術並不發達，孕婦想知道胎兒是否患有基因疾病，唯一的方式是進行羊水穿刺，一根長長的針刺進子宮，這對孕婦和胎兒都有可能造成傷害。
“我當時就想，為什麼醫生要做這麼危險的事情？”盧煜明說，運用PCR技術，“我們是否可以只通過檢測母親的血液樣本，就能檢測胎兒的細胞？”
但事實證明，當時學界的共識是“有道理”的。即便盧煜明檢測到了胎兒的Y染色體，但孕婦血液中含有的胎兒細胞極少，如同大海撈針，實驗室發現並不具備實際臨床運用的價值，同時試驗中假陽性率高，無法形成可靠和一貫的遺傳訊號。
1989年，盧煜明在牛津大學取得了內外全科醫學士學位，並順利拿到了執業醫師資格，但隨後一年在醫院的實習過程中，他始終對無創產前診斷念念不忘。儘管有過猶豫，父親也擔心他“不當醫生”的選擇，盧煜明最終仍決定重回實驗室，1990年，他開始在牛津大學攻讀博士研究生，繼續他的科研。
隨後的時間裡，盧煜明並沒有取得太多實質性進展。臨近1997年，香港即將回歸，盧煜明也決定回國發展，他接受了香港中文大學的邀請回香港授課，並打算將此前的研究推翻重做。
巧的是，正是在這段時期，1996年9月，兩篇發表於《自然·醫學》的研究發現，癌細胞會把DNA釋放到人的血漿和血清中。盧煜明看到了這兩項研究，他忽然意識到，在過去多年一次又一次的實驗中，他始終無法在血細胞中提取到足夠可靠的胎兒DNA訊號，那會不會其實是在孕婦的血漿裡？
22年，換來一個革命性成果
“從煮泡麵中發現科學靈感”，是盧煜明廣為流傳為人所津津樂道的故事。儘管有了新的思路，但盧煜明並沒有太多的科研資金，血漿中含有的成分眾多，如何將微量的胎兒DNA從母體血漿中提取出來，驗證自己的猜想，一直困擾著他。
和諸多海外學子一樣，盧煜明也吃不慣英國當地的食物。1997年的某一天，他就像往常一樣回到宿舍煮泡麵，但這次，他看著鍋中的沸水、逐漸蜷曲分散開的麵條，突發奇想，血漿是否也可以透過煮沸，破壞其中的各類蛋白質，“耐高溫”的DNA則會隨之顯現，再將其分離出來？
由於操作簡單，盧煜明很快就完成了初步實驗，他先將孕婦的血漿煮了幾分鐘，並取出其中幾滴進行了檢測，果然輕易就在裡面發現了胎兒的Y染色體。透過計算分析，盧煜明發現，孕婦血漿中的胎兒DNA濃度是血細胞中的10萬倍。
“事實上，我們發現在懷孕7周左右，胎兒的DNA就可以被檢測到了。到了第10周，其含量甚至可以達到15%，這意味著這一技術可以在很早期就用於無創產檢。要知道，當時絕大多數學者都認為，DNA是存在於細胞內部的，不可能遊離在細胞外（血漿）的，因此做這個研究的風險很大。”盧煜明回憶說。
《母體血漿和血清中存在胎兒DNA》，即“Presence of fetal DNA in maternal plasma and serum”，1997年8月16日，盧煜明的研究成果發表在了《柳葉刀》，成為無創產檢歷史上里程碑意義的重大發現。
作出了科學突破，但此時的問題在於，實際運用到臨床時，它究竟能做什麼？
最初，盧煜明運用這項技術實現了胎兒的性別和血型鑑定，雖然這可以用來檢測“性染色體病”和“母兒血型不合溶血病”。但這類應用的範圍過於狹窄，以至於當時學校將專利授權給一家公司後，那家公司覺得“沒什麼用”，3年多後又把專利免費還給了學校。
“性別檢測和血型鑑定，都屬於定性檢測，只能回答‘是’或‘否’的問題，但如果要計算染色體的數量，那就是定量診斷。可精準計數的難度極大，孕婦血漿中的大多數DNA都是她自己的，我們得找到一種可靠的方式，精準識別母親和胎兒的DNA。”盧煜明說。
盧煜明提到的“定量診斷”，當時主要想攻克的是21-三體綜合徵，也就是唐氏綜合徵的產前診斷。這是一種最常見的常染色體遺傳疾病，胎兒的21號染色體數量異常，由此導致患兒先天性智障，同時合併多臟器畸形和軀體結構異常。
在專利“失而復得”後，盧煜明與合作伙伴接連嘗試了幾種不同的技術路線，雖然初步實現了目標，但由於操作均過於繁瑣、週期長、成本高昂，無法實現臨床上的廣泛推廣。
一直到2007年前後，最大的契機出現了，革命性基因測序技術——下一代測序技術（Next-Generation Sequencing，NGS）被學界發明，盧煜明聯絡上時任亞太區測序部門總監的周代星博士，兩人一拍即合，開啟了合作。
有了最新的技術手段，盧煜明和團隊很快便完成了初步驗證。2008年12月23日，盧煜明和團隊發表在《美國國家科學院院報》的研究結果顯示，透過NGS技術對14例“21-三體胎兒”和相應健康對照樣本進行測序，疾病診斷準確率達100%。
此後，盧煜明和團隊便全面開啟了全球大規模臨床試驗，並在產業端展開廣泛的臨床轉化合作。“基本到這一步，我已經實現了最初的目標，它花了我大概22年的時間。可一個新的問題是，我還能再做什麼？”盧煜明說。
盧煜明打算再挑戰一下自己，試試檢測胎兒的整個基因組——一個包含60億個鹼基對、上百億個碎片片段，與母體DNA混合在一起的系統。
2010年，歷時3年，測序了40億個DNA分子，盧煜明與合作伙伴終於在孕婦外周血漿中獲得了胎兒的全基因組圖譜。這項研究登上了《科學轉化醫學》雜誌封面，它使得NIPT不僅可以用於單基因遺傳疾病，如β-地中海貧血，還可用於複雜性遺傳疾病的產前檢測，完成了NIPT技術的最後一塊拼圖。
2010年盧煜明教授帶領團隊首次利用孕婦血漿DNA破解胎兒的全基因組
2011年底，NIPT正式開始在美國臨床推廣，隨後全球各國的監管部門陸續認可了這一技術，無創產前診斷的時代全面開啟。2016 年，我國將NIPT技術正式列為臨床體外診斷的正規方式，並出臺相應技術規範。
據統計，我國每年先天性致愚致殘缺陷兒佔出生人口總數的4%-6%，而NIPT的無創傷性避免了侵入性診斷帶來的流產、感染等風險，DNA測序技術也保障了檢測的準確率，它的臨床應用為全球出生缺陷防治作出了巨大貢獻。
盧煜明院士榮獲“第五屆價值醫療泰山獎-臨床研究獎”，醫學院院長範先群院士為他頒獎
“科研不是工作，而是我生活的一部分”
盧煜明告訴“醫學界”，目前NIPT在全球範圍內的應用，主要是常見染色體異常遺傳病的篩查。而像地中海貧血這一類單基因突變遺傳病，NIPT技術是可以做到很準確，但目前單基因檢測的費用較高，這可能是隨技術不斷迭代需要解決的問題。
“NIPT還有一個發展方向，就是可以檢測孕婦在懷孕期的一些疾病，比如妊娠毒血病、早產等。”盧煜明說，“傳統的NIPT用的是孕婦血液裡短的胎兒DNA片段，但大概兩年前，我們發現血液裡還有一些很長的DNA，有大概2萬個鹼基對，這也意味著它擁有更龐大的遺傳，或者表觀遺傳資訊。我們希望在這方面能探索出一些應用前景。”
除了試圖進一步拓寬NIPT的應用，隨著檢測技術越來越成熟，盧煜明又將新的目標瞄準了困擾人類的另一大醫學難題——癌症。
與胎兒DNA檢測原理類似，如果能精準判斷血液裡癌細胞特有的DNA含量、動態變化或其他特質，不僅有望代替那些侵入性的腫瘤篩查方式，真正意義實現“滴血測癌”，還可以對癌症的全病程發展進行實時監控，指導臨床制定更精準的治療方案。
這種技術被稱為“液體活檢”，鼻咽癌是盧煜明研究的首個癌種。有統計資料指出，早期鼻咽癌透過規範治療，平均5年生存率可以接近90%，而如果發展到遠處轉移期，則平均只剩30%不到。但由於其原發病灶較為隱匿、早期症狀不明，約80%的鼻咽癌患者發現時即為中晚期，病死率較高。
2017年，經過反覆的研究論證，盧煜明團隊在《新英格蘭醫學雜誌》上釋出了超2萬人的鼻咽癌研究，在採用液體活檢技術篩查出的陽性案例中，11%最終確診為癌症，其中接近50%都是完全可治癒的I期。2020年，團隊又將陽性預測值（PPV）進一步提升至35%。
到了2022年，盧煜明和團隊再次釋出突破性技術FRAGMA，這種技術可實現多種癌症的早期檢測（multi-cancer early detection，MCED），大大降低了早期篩檢的成本，提高了臨床可及性。如今，FRAGMA也已進入研發轉化階段。
但就像盧煜明用了20餘年才最終實現NIPT的全球推廣，目前離“滴血測癌”的普及，依舊還有很長一段路要走。
以NIPT診斷唐氏綜合徵為例，“目前其準確度超過99%，但對於癌症篩查而言，這個資料還不現實。”盧煜明告訴“醫學界”，癌症有非常多種類、分型、階段，“同時和產檢不同，哪個時間點啟動腫瘤血液篩查也還沒有標準。所以未來的腫瘤篩查方式，主要還是和臨床上已在使用的腫瘤標記物進行比較，看是否會更精準一點。”
另一方面，一次篩查多種癌症，出現“假陰性”可能會讓患者錯失最佳就醫時機，而“假陽性”則可能造成不必要的恐慌，如何在大規模人群中逐個測試不同癌種血液篩查的精準度？產品投入使用後，是否真的能讓區域內癌症總體生存率有所提升，實現“價值醫療”？“從這些角度來看，這個領域還需要再發展5到10年，才能徹底弄清楚。”盧煜明說。
但無論如何，盧煜明都沒有打算“慢下來”，在他看來，科學研究不是工作，而像是一趟探索之旅，能夠有機會親眼見證前人未見過的事情，“是我生活中的一部分。”
“我現在有一半以上的科研精力，都放在癌症相關的研究。我希望未來5年，液體活檢技術可以多發現一些不同癌種的早期篩查手段，包括我們的鼻咽癌液體活檢，如果能在國內成功推出，並且證明確實可以降低患癌人群死亡率，減輕疾病負擔，5年內能做到這個，我會非常高興。”盧煜明說。
盧煜明院士
來源：醫學界
責編：黃思宇
校對：臧恆佳
編輯：趙 靜
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