撰文 | 染色體
染色體結構維持（SMC） 蛋白複合物透過DNA環擠壓作用，在真核生物中發揮組織和重塑基因組的功能【1】。SMC家族包括凝縮蛋白、內聚蛋白和SMC5/6，它們透過ATP依賴的過程操控DNA，生成和擴充套件DNA環【2】。凝縮蛋白主要在有絲分裂中促進染色體分離【3】，內聚蛋白則在間期組織染色體，支援基因轉錄和基因組穩定性【4】。然而，SMC5/6的具體功能仍未完全闡明。
2025年1月16日，來自荷蘭代爾夫特Kavli奈米科學研究所的Cees Dekke團隊在Cell期刊發表題為SMC motor proteins extrude DNA asymmetrically and can switch directions（SMC馬達蛋白以非對稱方式擠壓DNA，並且可以切換方向） 的文章。研究發現，SMC蛋白透過非對稱的方式擠壓DNA環，且擠壓的方向可以隨時間發生改變。這個機制適用於所有真核SMC複合物，並且內聚蛋白的方向轉換與NIPBL亞基的變化密切相關。
SMC複合物的組成和結構高度相似，兩個SMC亞基透過鉸鏈域二聚，頭部則包含ATP結合結構域，能夠催化ATP水解。Kleisin亞基與SMC ATP酶頭相連線，併為HEAT蛋白提供結合位點。儘管SMC複合物在結構上高度保守，且具備擠壓DNA環的能力，但它們在擠壓環的方向性上卻存在顯著差異【5】。
SMC複合物擠壓DNA擠壓的特徵
首先，研究人員透過體外單分子實驗詳細探討了人類黏結蛋白 （cohesin） 、酵母凝聚蛋白和SMC5/6在DNA環擠壓中的動態特徵。實驗發現，DNA環擠壓過程可分為三個階段：主動擠壓、環擴充套件和環收縮。在這些階段中，不同的SMC複合物表現出不同的特點。黏結蛋白和SMC5/6能夠經歷方向切換，展現出雙向擠壓特性，而凝聚蛋白則表現為單向擠壓。黏結蛋白的方向切換與NIPBL亞基的交換密切相關。不同複合物在各個階段的持續時間也有所不同，黏結蛋白在擴充套件階段的持續時間最長，而凝聚蛋白的擴充套件階段則較短。此外，研究還發現，所有真核SMC複合物在DNA環擠壓過程中均表現出不對稱性，即DNA的一側逐漸變短，而另一側的長度保持不變。這種不對稱性表現在“對稱性指示物”值接近0，表明它們在單個方向上進行DNA擠壓。儘管黏結蛋白和SMC5/6能在兩個擠壓階段之間切換方向，但它們在每個階段的擠壓方向始終是單一的。因此，所有真核SMC複合物都以不對稱的方式擠壓DNA，且黏結蛋白和SMC5/6能夠在擠壓階段之間轉換方向。
NIPBL-MAU2交換調控DNA環的擠壓
進一步的研究表明，NIPBL-MAU2的交換在DNA環擠壓方向切換中起著關鍵作用。在真核細胞中，NIPBL-MAU2與黏結蛋白結合，調控DNA環的擴充套件和維持。當NIPBL-MAU2與黏結蛋白的比例增加時，研究人員觀察到更多的雙向擠壓現象，表明過量的NIPBL-MAU2能夠促進擠壓方向的切換。然而，單純的NIPBL-MAU2交換並不會直接導致方向切換，只有在NIPBL從黏結蛋白解離後，方向才會發生變化。實驗還表明，當沒有NIPBL時，DNA環無法繼續擠壓，而是停留在擴充套件和滑動階段。而當NIPBL的截短版本NIPBL-DN結合時，DNA環才能繼續擴充套件，並且NIPBL的交換與擠壓方向的切換高度相關。約86%的方向切換事件都伴隨著NIPBL的交換。方向切換的速率由NIPBL的解離決定，並且這一速率與NIPBL和黏結蛋白的比例無關。透過對這些實驗結果進行模擬，研究人員發現，雙向擠壓以及環的擴充套件、滑動和切換方向的過程能夠更好地解釋染色體的三維組織結構。例如，在允許擠壓方向切換的情況下，生成了與Hi-C實驗結果相似的“角點”和“延伸條紋”模式。因此，DNA環擠壓的方向切換及其擴充套件和滑動機制，是調控染色體空間結構的重要方式。
綜上所述，該研究 發現，黏結蛋白、凝聚蛋白和SMC5/6在擠壓DNA環時表現出不對稱性。儘管凝聚蛋白只能單向擠壓DNA環，但黏結蛋白和SMC5/6則能夠頻繁切換擠壓方向。這表明，DNA環擠壓機制可能是所有SMC複合物的共同特性。
https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.12.020
製版人：十一
參考文獻
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[5] Oldenkamp, R., and Rowland, B.D. (2022). A walk through the SMC cycle: from catching DNAs to shaping the genome.Mol. Cell82, 1616-1630. https://doi.org/10.1016/j.molcel.2022.04.006.
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