撰文丨王聰
編輯丨王多魚
排版丨水成文
免疫檢查點阻斷（ICB） 療法顯著改善了惡性患者的預後。 然而，大多數癌症患者卻幾乎不能從ICB治療中獲益。 破譯ICB耐藥機制，特別是腫瘤細胞內在因子介導的免疫逃逸，將有助於提高ICB療效。
ICB治療耐藥是由多種因素導致的，包括特定腫瘤基因突變、腫瘤抗原下調、免疫抑制分子以及腫瘤微環境（TME）等。 許多研究人員致力於探索腫瘤免疫逃逸機制，克服對現有免疫療法的耐藥，以及開發新的腫瘤免疫療法 。
三陰性（TNBC） 是最具侵襲性的乳腺癌亞型，複發率高，預後差。 此外，TNBC是一種異質性疾病，對免疫治療通常無反應。 TNBC對免疫治療耐藥的機制複雜，包括抗原呈遞受損導致的低免疫原性和免疫抑制分子升高（例如PD-L1）。
靶向腫瘤內在因子增強腫瘤免疫原性，重程式設計腫瘤微環境（TME），尤其是CD8 + T細胞，使“冷”腫瘤變為“熱”腫瘤，是克服TNBC免疫治療耐藥的理想策略。 但關於提高TNBC腫瘤細胞免疫原性的研究仍然有限， 為了協同免疫治療，有必要揭示增加腫瘤免疫原性的新的腫瘤內在因素。
2024年12月12日，曹雪濤院士團隊在Cancer Cell期刊發表了題為：Inhibiting intracellular CD28 in cancer cells enhances antitumor immunity and overcomes anti-PD-1 resistance via targeting PD-L1 的研究論文 。
該研究透過在三陰性乳腺癌（TNBC） 小鼠模型中進行的體內全基因組CRISPR篩選，發現癌細胞內CD28可直接與Cd274 mRNA結合，招募剪接因子SNRPB2以增強Cd274 mRNA穩定性，促進腫瘤細胞PD-L1表達，進而實現腫瘤免疫逃逸，靶向抑制瘤細胞內CD28能夠克服對PD-1抗體治 療的耐藥性。
這些結果表明，抑制腫瘤細胞胞內CD28，能夠透過靶向PD-L1增強抗腫瘤免疫並克服抗PD-1耐藥，為改善乳腺癌免疫治療提供了一條潛在新途徑。
體內全基因組CRISPR篩選已經發現了多種中調節耐藥性或免疫治療敏感性的靶點。 例如，體內基因篩選揭示了黑色素瘤細胞中的Ptpn2基因缺失可透過增強抗原呈遞使腫瘤對PD-1抑制劑敏感。 因此，體內全基因組CRISPR篩選可以識別新靶點，以提高免疫治療效率 。
T細胞活化需要兩個訊號 ：T細胞受體（TCR）識別抗原呈遞細胞（APC）上負載多肽的MHC分子，以及共刺激訊號 。
CD28是一種經典的共刺激分子，組成性表達於小鼠T細胞、約80%的人CD4 + T細胞和50%的人CD8 + T細胞表面 。 CD28的常規功能是啟動與B7配體結合後T細胞內的共刺激訊號級聯。 CD28通常被認為維持T細胞的存活、增殖和向特定T細胞亞群分化。 值得注意的是，CD28還透過翻譯後修飾和表觀遺傳改變調節T細胞的分化和功能 。
然而，CD28在非T細胞免疫細胞、間質細胞甚至腫瘤細胞中的潛在作用尚不清楚。
在這項最新研究中，研究團隊在三陰性乳腺癌（TNBC）小鼠模型中進行了體內全基因組CRISPR篩選，發現癌細胞內的CD28透過招募SNRPB2來促進Cd274 mRNA的穩定性，從而上調PD-L1的表達。敲低腫瘤細胞中Cd28可啟用抗腫瘤CD8 + T細胞，抑制腫瘤生長，並克服抗PD-1耐藥。
具體來說，該研究在三陰性乳腺癌（TNBC）小鼠模型中進行了體內全基因組CRISPR功能缺失篩選，發現了Cd28在腫瘤細胞中促進免疫逃逸的非經典功能。在腫瘤細胞中敲除Cd28增加了I型常規樹突狀細胞（cDC1）和活化的腫瘤特異性CD8 + T細胞的浸潤，在體內，藥理學誘導的Cd28敲低抑制了預先建立的腫瘤生長，克服了抗PD-1的耐藥性 。 此外，TNBC組織中CD28高表達與PD-L1表達升高、CD8 + T細胞浸潤減少及不良預後相關。
從機制上來說，腫瘤 細胞內的CD28可以直接與Cd274 mRNA結合，招募剪接因子SNRPB2進入細胞核以穩定Cd274 mRNA，進而促進腫瘤細胞的PD-L1表達並實現腫瘤免疫逃逸。
因此，干擾腫瘤細胞CD28介導的免疫逃逸，為改善乳腺癌免疫治療提供了一條潛在新途徑。
論文連結：
https://www.cell.com/cancer-cell/abstract/S1535-6108(24)00443-4
