撰文丨王聰
編輯丨王多魚
排版丨水成文
2009年，荷蘭 Hubrecht 研究所的Hans Clevers等人使用來自小鼠腸道的成體幹細胞培育出首個腸道類器官，開創了類器官研究時代。此後，Hans Clevers 成立了類器官技術孵化公司 Hubrecht Organoid Technology ，併成功孵化了多家類器官研究公司。自2009年以來，類器官領域研究成果不斷，許多新型類器官和更復雜的類器官不斷湧現，為新藥研發、精準治療、再生醫學等領域帶來了更強大的工具 。
胰腺有兩個主要的作用：幫助消化食物和控制水平。對於這兩種任務，胰腺需要使用不同型別的細胞來完成。研究人員透過觀察類器官來研究 胰腺是如何工作的。然而，到目前為止，大多數類器官通常只存在一種型別的細胞，這使得我們更難從整體上理解胰腺。
因此，研究人員希望能夠構建一種包含真實胰腺中含有的所有細胞型別的胰腺類器官，從而研究這些細胞之間的相互作用，更深入地瞭解胰腺發育。
2024年12月2日，Hans Clevers教授團隊等在國際頂尖學術期刊Cell上發表了題為：Long-term in vitro expansion of a human fetal pancreas stem cell that generates all three pancreatic cell lineages 的研究論文。
該研究成功構建了一種全新的胰腺類器官——人類胎兒胰腺類器官（hfPO） ，其包括了胰腺中所有的三種關鍵細胞型別（腺泡細胞、導管細胞、內分泌細胞），這是以前的胰腺類器官無法實現的。該研究還發現了一種表達全新的幹細胞——LGR5+三潛能幹細胞，能夠分化為胰腺的三種關鍵細胞型別。
這項研究為 胰腺的早期發育提供了更清晰的檢視， 幫助我們更好地瞭解胰腺，並有助於我們在未來開發治療胰腺疾病的新方法。
胰腺包含三種主要的細胞型別：腺泡細胞（Acinar cell） 、導管細胞（Ductal cell）和內分泌細胞（Endocrine cell） ，這些細胞型別中的每一種都發揮著至關重要的作用。其中，腺泡細胞釋放有助於分解食物的酶，導管細胞形成通道將酶運送到腸道，最後，內分泌細胞產生胰島素等激素來控制血液中的血糖水平。
在在這項最新研究中，研究團隊從妊娠8-17周的胎兒胰腺樣本中構建了18個人類胎兒胰腺類器官（hfPO）系。其中4個來自15-16周樣本的hfPO，在最佳化培養條件下呈指數級擴增，可產生全部三種胰腺細胞型別——腺泡細胞、導管細胞和內分泌細胞。
hfPO的建立
在構建的胰腺類器官中，研究團隊透過單細胞RNA測序（scRNA-Seq）在胎兒胰腺和hfPO中發現了一種罕見的新型幹細胞，其表達LGR5蛋白，這些LGR5 + 細胞與成人胃腸道幹細胞共享多個生物標誌物，在體外，單個LGR5 + 類器官來源的細胞衍生的類器官具有 發育成所有三種細胞型別 （腺泡細胞、導管細胞、內分泌細胞） 的獨特能力，而且能發揮這些細胞型別的預期功能 。
胰腺類器官的顯微影象，洋紅色表示細胞核，青色表示分泌消化酶的腺泡細胞
這些發現描述了一種能夠在體外長期擴增並能產生所有三種胰腺細胞系的人類胎兒三潛能幹/祖細胞——LGR5+三潛能幹細胞。
透過該研究構建的胰腺類器官，研究團隊發現了胰腺如何發育的新資訊。他們發現，胎兒胰腺幹細胞存在的時間要比之前在小鼠研究中觀察到的更長。有趣的是，從這些幹細胞中生長的類器官可以在數年內快速生長，同時仍然能夠產生胰腺中的三種主要細胞型別。
此外，該研究還發現了小鼠和人類胰腺發育的另一個關鍵差異，LGR5蛋白可以標記不同組織中的幹細胞，而這種蛋白質只出現在人類胰腺幹細胞中，而不在小鼠中。這也提示了我們研究人類生物學的重要性，因為利用動物細胞不可能發現這種差異。
該研究的核心發現 ：
從妊娠8-17周的胎兒胰腺樣本中建立的人類 胎兒胰腺類器官（hfPO） 能夠長期擴增 ；
hfPO再現了人類胎兒胰腺上皮的複雜性；
hfPO分化後可產生功能性的腺泡細胞系和內分泌細胞系；
LGR5蛋白是能夠發育出胰腺三種細胞型別的三潛能幹細胞的標誌。
總的來說，該研究構建了模擬胎兒胰腺的新型類器官，可以給研究人員提供新方法來研究基因和環境如何影響胰腺的發育和健康。最終，研究這些類器官有助於開發再生療法和治療胰腺疾病的新藥物。
論文連結：
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)01254-6
