撰文丨王聰
編輯丨王多魚
排版丨水成文
產生強大以抗原特異性T細胞為基礎的細胞免疫，從而靶向和清除細胞，是開發有效腫瘤疫苗的理想結果。 細胞毒性T細胞透過識別抗原呈遞細胞（APC）表面的肽-MHC-I複合物來啟動這些免疫應答 。
腫瘤抗原處理和MHC-I交叉呈遞是產生特異性細胞毒性T細胞應答的關鍵步驟。 具體來說，腫瘤疫苗中的抗原必須經過三個步驟：1）被抗原呈遞細胞內吞；2）從內吞內溶酶體運輸到細胞質；3）透過泛素-蛋白酶體途徑（UPP）降解為短肽（大約8-13個氨基酸） 。 然而，由於抗原呈遞效率有限，開發高效的 腫瘤疫苗仍然是一項挑戰 。
2024年11月28日，塔夫茨大學許巧兵教授團隊 （趙宇博士為第一作者） 在 Nature 子刊Nature Biomedical Engineering上發表了題為： Antitumour vaccination via the targeted proteolysis of antigens isolated from tumour lysates 的研究論文 。
受蛋白靶向降解嵌合體（PROTAC）技術的啟發，該研究開發了一種抗原靶向降解腫瘤疫苗（TAgD-TVac） ，該腫瘤疫苗由靶向淋巴結的脂質奈米顆粒（LNP）組成，LNP封裝了預先偶聯了E3泛素連線酶配體的腫瘤抗原，從而利用泛素-蛋白酶體途徑（UPP） 來靶向降解抗原以增強抗原處理和交叉呈遞 。
在黑色素瘤、 三陰性乳腺癌、肺癌及卵巢癌小鼠模型中，皮下注射該疫苗，均可誘導抗原特異性適應性免疫和免疫記憶，並抑制腫瘤生長、轉移和復發，還能與免疫檢查點阻斷療法聯合，進一步改善治療結局。
改善內吞溶酶體逃逸可以增加腫瘤抗原進入細胞質中的量，從而增強MHC-I介導的交叉呈遞 ，但這可能增加消化酶從內吞溶酶體洩漏的風險，從而導致細胞壞死。 透過泛素-蛋白酶體途徑（UPP）增加逃逸的腫瘤抗原的加工和呈遞可以改善細胞毒性T細胞的反應和抗腫瘤活性，但這種方法很少被研究 。
在UPP介導的蛋白降解中，一個限速步驟是將E3泛素連線酶招募到目標蛋白上。 然而，透過UPP將腫瘤抗原降解為抗原肽並不是一個有效的過程，因為在擁擠的細胞內環境中，腫瘤抗原無法被招募到E3泛素連線酶 。
近年來，隨著化學生物學的發展，一種基於UPP的蛋白質靶向降解工具被開發出來——蛋白靶向降解嵌合體（PROTAC），它透過招募E3泛素連線酶來靶向特定蛋白，從而進行泛素化和蛋白酶體降解 。
受PROTAC技術的啟發，該研究開發抗原靶向降解腫瘤疫苗（Targeted Antigen Degradation-based Tumour Vaccine，TAgD-TVac）， 該疫苗使用預先與腫瘤抗原結合的配體，該配體可以招募一個E3泛素連線酶，從而將腫瘤抗原導向泛素-蛋白酶體途徑（UPP），進行擴增的交叉呈遞和穩健的細胞毒性T細胞活化 。
TAgD-TVac是透過將預先偶聯的腫瘤抗原裝載到許巧兵團隊此前開發的具有優越的淋巴結（LN）靶向能力的佐劑脂質奈米顆粒（LNP）中構建的。淋巴結是執行免疫監視和啟用的主要器官，含有多種抗原呈遞細胞和淋巴細胞。
具體來說，研究團隊用AHPC （E3泛素連線酶pVHL的配體）對腫瘤抗原進行共價修飾，以獲得AHPC偶聯的腫瘤抗原 。在皮下注射給藥後，TAgD-TVac能夠在淋巴結中有效聚集 。 佐劑LNP首先被抗原呈遞細胞（包括樹突狀細胞和巨噬細胞）攝取，然後透過抗原呈遞細胞歸巢到達淋巴結 。 在 抗原呈遞細胞 中，預先偶聯的腫瘤抗原從LNP中釋放出來，並在E3連線酶配體的指導下與E3連線酶結合，從而進行泛素化和蛋白酶體介導的蛋白降解 。降解 產生的抗原肽被裝載到MHC-I上，從而誘導強大的細胞毒性T細胞交叉啟動。
透過將TAgD-TVac與模型抗原卵清蛋白（OVA）配製來確認擴增交叉呈遞。研究團隊 發現，經TAgD-TVac處理的抗原呈遞細胞在細胞表面的MHC-I上表現出強烈的OVA衍生肽交叉呈遞 。在表達OVA的黑色素瘤小鼠模型中，TAgD-TVac觸發了增強的細胞毒性T細胞交叉啟動和強大的抗腫瘤免疫 。
為了評估TAgD-TVac的普遍性及其臨床可轉化性，研究團隊使用TAgD-TVac對抗多種型別的實體瘤，包括三陰性乳腺癌（皮下注射腫瘤模型）、肺癌（體內原位腫瘤模型）和卵巢癌（臨床不可手術腫瘤模型）。 利用從腫瘤細胞中分離的腫瘤裂解蛋白（TLP）製備個性化的TAgD-TVac ，發現TAgD-TVac能夠抑制這些腫瘤的生長、轉移和復發。 此外，TAgD-TVac還可以與免疫檢查點阻斷（ICB）療法協同作用，進一步改善治療結局，從而為提高 患者應答率鋪平了一條有希望的道路。
論文連結：
https://www.nature.com/articles/s41551-024-01285-5
