文 | vb動脈網
打造“十億美元分子”，是Biotech向BioPharma躍遷的必經之路。
近些年，國產創新藥生態已經大幅躍遷，開始從拼數量（Me-too）、拼速度（Me-quicker）、拼質量（Me-better）進入到拼創新（First-in-class）的進階階段。雖然過去幾年，產業進入調整期，多家上市企業市值大幅回落，但逆境之下誰能帶著具備全球競爭力的產品脫穎而出，誰就是這個創新之路的重要轉折點上最耀眼的明星。
而十億美元分子，正是進入這場選拔的門票。
隨著澤布替尼進入十億美元俱樂部，越來越多的國產創新藥也愈發相信自己就是下一個。
近日，迪哲醫藥宣佈自主研發的新型肺癌靶向藥舒沃替尼已向美國FDA遞交新藥上市申請，用於既往經含鉑化療治療時或治療後出現疾病進展，並且經FDA批准的試劑盒檢測確認，存在EGFR exon20ins 突變區域性晚期或轉移性（NSCLC）的成人患者。
舒沃替尼成為首款向美國FDA遞交新藥上市申請的中國源創肺癌靶向藥。作為全球BIC藥物，其在美國市場獲批上市併成功商業化的潛力，無疑令人期待。
BIC光環加持，能否叩開FDA大門
優異的臨床和廣闊的市場，是一款大藥出現的基礎。
舒沃替尼作為迪哲醫藥產品管線中的首款源頭創新產品，在此次提交上市申請前就已經備受矚目。它既是目前全球唯一獲批且可及的靶向EGFR exon20ins NSCLC的小分子TKI，也是該領域唯一全線擁有中國和美國雙"突破性療法認定"的藥物。
之所以能獲得這樣的認定，在於舒沃替尼從源頭創新設計，突破難治靶點，進而凸顯出獨特的臨床價值。
EGFR exon20ins是全球公認的難治靶點，傳統的靶向治療、化療和免疫療法都療效欠佳。已獲批的三代EGFR-TKI主要是針對EGFR 19del，L858R以及T790M耐藥突變，但是對於Ex20ins患者治療效果不明顯，而EGFR exon20ins NSCLC患者往往生存期更短，預後更差，長期缺乏標準治療。
只是針對EGFR exon20ins NSCLC的研發難度高，截至目前，全球也僅有三款EGFR exon20ins NSCLC靶向藥物獲批上市，分別是強生的埃萬妥單抗、武田的莫博賽替尼和迪哲醫藥的舒沃替尼。其中，莫博賽替尼開發之路並不順利，已於2023年退市。
舒沃替尼並非該領域首個上市的藥物，但它卻是那個真正突破瓶頸的藥物。
在2023年ASCO上，舒沃替尼首個關鍵臨床研究WU-KONG6公佈了資料，客觀緩解率（cORR）達61%，90%以上患者經舒沃替尼單藥治療後靶病灶縮小。該項研究於2023年底登上《柳葉刀·呼吸醫學》，展現了國際學術界對於研究結果的進一步重視與認可。
部分EGFR Ex20ins臨床研究結果，資料來源自Clinicaltrial
到了2024年ASCO大會，舒沃替尼連續兩年登臺，公佈了WU-KONG1B研究資料，該研究在歐美、澳洲、亞洲等10個國家展開，在療效和安全性方面與WU-KONG6結果高度一致，並且該研究中非亞裔患者佔比超過40%，其研究結果在全球範圍內都具有代表性。
此外，在2023ESMO大會上，舒沃替尼一線治療EGFR exon20ins NSCLC整體人群確認的ORR達78.6%，100%患者觀察到靶病灶縮小，其中mPFS達12.4個月，而埃萬妥單抗+化療的一線治療取得的mPFS為11.4個月。舒沃替尼單藥挑戰埃萬妥單抗+化療，邁向一線治療，極具潛力。
另一方面，埃萬妥單抗作為EGFR-MET雙靶點抗體，同時具備EGFR和MET相關的不良反應。而舒沃替尼常見不良反應絕大多數為1級~2級，相較之下具備高效低毒的BIC潛質。同時，舒沃替尼小分子口服的給藥方式也比埃萬妥單抗的靜脈輸注在便利性和患者依從性方面更具優勢。
可以預見，舒沃替尼不僅獲FDA批准的勝算很大，且一旦上市，將有望成為全球此類患者的最佳治療方案。
拓展適應症，劍指下一個十億美元分子
舒沃替尼能在海外市場達到什麼樣的高度暫未可知，但從中國市場的銷售表現來看，其潛力已經開始逐步釋放。
2024年前三季度，迪哲醫藥實現了超3.38億元營收，同比增長達744%。由於迪哲醫藥另一款上市產品戈利昔替尼在6月底才剛上市，因此，舒沃替尼是當期營收的主力。之所以有如此優秀的商業化變現，除了迪哲醫藥自身的商業化能力之外，也離不開賽道的選擇。
根據弗若斯特沙利文測算，EGFR exon20ins突變患者佔NSCLC比例約為10%左右。2030年，全球EGFR-TKI的市場規模預估為232億美元，以10%的佔比計算，這一賽道的市場規模將突破20億美元。
更重要的是，在這個賽道上目前全球僅兩款EGFR exon20ins突變的NSCLC藥物獲批上市，分別是強生的埃萬妥單抗和迪哲醫藥的舒沃替尼。其餘產品管線，進度靠前的臨床資料並不如舒沃替尼，而進度靠後的，在時間層面給舒沃替尼的商業化留足了時間。
部分EGFR Ex20ins產品研發進度，據公開資訊收集整理
儘管在之前的臨床資料中，舒沃替尼對埃萬妥單抗佔據了優勢，但迪哲醫藥顯然不滿足於此，還在繼續開展臨床。
目前，迪哲醫藥為舒沃替尼開了多項臨床研究，大致有三個方向：一是佈局EGFR 20ins少見突變一線二線的研究；二是對於EGFR經典突變一線/二線治療的探索，包括單藥或是聯合用藥；三是對於肺癌之外的探索。特別是在今年，迪哲開啟了許多早期階段的臨床研究，將在未來三年陸續有結果讀出。
舒沃替尼開展的臨床研究，資料來源自Clinicaltrial、ChiCTR
舒沃替尼在EGFR 20ins人群一線/二線適應症皆取得國內和FDA突破性療法資格，針對EGFR 20ins突變二線，中國註冊2期研究中ORR為60.7%，全球註冊2期研究中ORR為53.3%，橫向高於埃萬妥單抗30%~40%之間的ORR，但目前尚未公佈中位緩解時間、mPFS、mOS等資料，目前已經開展一線單藥國際3期臨床，預計2026年初完成主要結果。
對於EGFR經典突變，舒沃替尼也有佈局。目前，一二代TKI藥物耐藥後推薦區域性放療或手術，如T790M陽性則改用三代TKI，但T790M陰性則考慮替換其他一二代藥物或者系統性化療；三代TKI耐藥後則推薦區域性放療或手術，廣泛進展則推薦埃萬妥單抗或者系統性化療。也就是說，目前三代TKI耐藥的EGFR突變患者尚無合適治療藥物。
根據迪哲醫藥的招股書披露，舒沃替尼對所有已知的EGFR、HER2突變，所有已批准的EGFR靶點突變（del19、L858R、T790M），以及非常規突變G719S、L861Q均有良好的藥效。臨床試驗合併分析結果顯示，在接受過第三代EGFR-TKI治療，mPFS為5.8個月，中位緩解持續時間（mDoR）為6.5個月，安全性與既往報道相似。
目前來看，舒沃替尼憑藉著BIC的優勢，有望獲批並且在競爭中佔據主導地位，如能在EGFR經典突變中有所突破，那麼市場空間極具想象力，再加上歐美市場的創新藥支付能力，舒沃替尼全球市場銷售峰值有望成為下一個“十億美元分子”。
10億美元俱樂部，已有先行者
在舒沃替尼之前，10億美元俱樂部或許還有其他國產創新藥先一步加入。
日前，和黃醫藥中期業績顯示，總營收為3.057億美元，其中，呋喹替尼表現優異，今年上半年國內市場銷售額6100萬美元，而其美國市場銷售額則高達1.31億美元。考慮到呋喹替尼在2023年11月才在美國市場上市，半年過去。國內市場和美國市場二者總計便有1.92億美元銷售額，有望成為下一個躋身10億美元銷售額的國產創新藥。
呋喹替尼在出海過程中展現出了強大的競爭力。
呋喹替尼在美上市後，48小時內醫生就開出了首張處方，一週內美國NCCN指南就做了更新，把呋喹替尼作為治療三線腸癌的臨床用藥，這足以彰顯它的市場潛力與臨床價值。與此同時，呋喹替尼在2024年4月取得歐洲藥品管理局人用藥品委員會的積極意見，用於治療經治的轉移性結直腸癌，並隨後於2024年6月在歐盟獲批。
如此高效，離不開合作方武田製藥的推動。早在2023年初，和黃醫藥便將呋喹替尼海外市場的開發、銷售許可授予武田製藥。武田製藥於2023年3月在美國提交了呋喹替尼的NDA，5月獲得加速審評的驗證，11月便成功在美國上市，當時是美國首個且僅有獲批用於治療經治轉移性結直腸癌的針對全部三種 VEGF 受體激酶的高選擇性抑制劑，整個審批過程不到一年。在歐洲獲批後，目前武田製藥正在為該藥物在歐盟的商業化上市做準備。
得益於FRESCO-2臨床研究的支援，目前，呋喹替尼已在十多個國家和地區提交了上市許可申請。因此，武田製藥在呋喹替尼海外市場商業化上是下了大力氣的。當然，這也跟當前武田製藥的業務發展有關。
據武田2023年年報，當年武田停止了20多個產品管線的開發，亟需新產品來頂住營收壓力。據2024年財報顯示，在武田製藥的腫瘤藥物版塊中，呋喹替尼銷售額的絕對值並不算多，但卻是增速最快的產品，大有機會挑戰武田製藥旗下抗癌藥銷冠維布妥昔單抗營收的潛力。
也就是說，呋喹替尼是否能在全球市場快速放量，對武田而言顯得格外重要。此外，武田還將與和黃醫藥繼續推進呋喹替尼的各項臨床研究，希望進一步提高該藥的市場“天花板”。
對呋喹替尼而言，在結直腸癌的後線治療領域，最大的競爭對手是目前市場的主流藥物、拜耳的瑞戈非尼。因此，瑞戈非尼的全球銷售規模對呋喹替尼的市場前景預判有一定的參考。目前，瑞戈非尼獲批了三線結直腸癌和二線肝癌兩大適應症，並在2022年就達到7億美元的營收。
部分出海藥物前幾年營收狀況，（呋喹替尼首年、西達基奧侖賽第三年、澤布替尼第五年，三個資料為2024年H1銷售額；單位：億美元）
相較之下，呋喹替尼在上市半年的時間就有近2億美元的營收，全年營收在3億~4億美元之間，營收超越瑞戈非尼只是時間問題。如果只看美國市場，呋喹替尼1.31億美元的起步業績，比起出海前輩澤布替尼、西達基奧侖賽都要快，甚至半年業績已經超過它們一年的銷售額。
澤布替尼照每年翻番的速度在2023年突破10億美元門檻，西達基奧侖賽在2022年底上市後，在2023年同比增長近300%近5億美元，2024H1營收3.43億美元，如不出意外，將在2025年成為第二個突破十億美元大關的國產創新藥。呋喹替尼復刻這樣的增長曲線並非沒有可能。
還有更多的國產大藥伺機而動
誰是下一個國產10億美元分子？這個問題隨著國產創新藥逐漸開花結果，可能的答案會越來越多。
就在11月12日，和譽醫藥公佈了CSF-1R小分子抑制劑Pimicotinib的關鍵3期臨床MANEUVER頂線資料。Pimicotinib顯著提高了腱鞘鉅細胞瘤（TGCT）患者的客觀緩解率（ORR）。第25周時，Pimicotinib組的ORR為54.0%，而安慰劑組僅為3.2%（p <0.0001）。ORR較現有獲批藥物Pexidartinib和在FDA上市稽核階段的同類產品 Vimseltinib（ORR分別為39%、40%）有較大提升，並且安全性方面也大幅提升，不像Pexidartinib因肝毒性而被賦予黑框警告，因而有望成為TGCT領域的BIC藥物。
雖然TGCT是一種罕見疾病，但作為非致命性的腫瘤，存量患者較大，同時每年還有10萬左右新增病例。據Vimseltinib原研企業Deciphera的預測資料，TGCT全球市場規模大概超過15億美元。作為BIC藥物的Pimicotinib，有望在這個潛力市場佔據主導地位，峰值銷售金額有望超過10億美元。
不管是Pimicotinib、舒沃替尼還是呋喹替尼，都是國產創新藥這顆大樹上結出的果實。出海發展已經是國產創新藥的必經之路，但要想立得住、走得遠，還要看藥品本身的臨床效果和商業化手段，希望國產10億美元分子越來越多。
