不對稱尿素常見於藥品和生物活性化合物中。然而，設計策略來選擇性地引入兩種不同的胺來構建不對稱脲仍然是一個挑戰。
2024 年 11 月 14日，武漢大學雷愛文、中國科學院蘭州化學物理研究所何林共同通訊在Science線上發表題為“Synchronous recognition of amines in oxidative carbonylation toward unsymmetrical ureas”的研究論文。該研究採用了一種同步識別策略，利用自由基和親核活化來區分仲胺和伯胺。
具體而言，銅催化劑優先將仲胺氧化為自由基，而鈷催化劑將伯胺羰基化以產生鈷醯胺。這些片段透過協同催化偶聯產生具有高選擇性的不對稱脲，41種生物活性化合物和6種藥物的修飾證明了這一點。
不對稱尿素是臨床批准的藥物的常見成分，從抗精神病藥（如卡吡嗪，到2022年將有20.4億美元的市場）、抗艾滋病毒試劑（如利托那韋）、抗生素（如帕他黴素）到其他藥物化合物。光氣、二氧化碳和一氧化碳通常用作與胺構建塊構建尿素衍生物的共反應物。然而，從胺合成不對稱脲面臨一個主要瓶頸—難以區分胺，這往往導致對稱脲的競爭性生產。因此，迫切需要一種區分胺的策略。
為了實現這一目標，更深入地瞭解和精確地操縱胺的內在性質是至關重要的。然而，已知的反應模式通常依賴於特定的氧化還原活性或親核性，這使得在單個位點同時結合兩種不同的胺具有挑戰性。一般來說，仲胺比伯胺更容易被氧化，因為它們的氧化電位更低。相反，與仲胺相比，伯胺具有較小的位阻，這可能允許優先攻擊金屬中心。以這些原則為指導，研究人員提出了一種“同步識別”策略，該策略依賴於氧化還原性質和親核性的差異來識別不同的胺。
合成不對稱尿素的策略（圖源自Science）
具體來說，一種金屬催化劑可以透過將仲胺氧化為自由基中間體來有效區分仲胺和伯胺，另一種催化劑可以透過立體控制的親核羰基化過程優先與伯胺反應，得到金屬醯胺。研究人員在利用Cu-Co雙金屬協同催化合成不對稱脲中成功地證明了這一策略。該方法透過自由基和親核活化分別以1:1的摩爾比區分仲胺和伯胺，產生具有顯著選擇性的不對稱脲。
參考訊息：
https://www.science.org/doi/10.1126/science.adl0149
