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角膜是位於眼球最前端的結構，可保護其他所有眼球結構，避免受到外傷。角膜緣幹細胞（LSCs）不斷分裂、分化，持續補充脫落的角膜細胞，從而使角膜保持透明和完整，這是我們獲得清晰視力的關鍵因素之一。 灼傷、免疫疾病、遺傳疾病等原因，可能導致角膜緣幹細胞缺失或功能障礙，引起眼表不適 、視力下降、畏光，甚至失明。透過移植手術補充角膜緣幹細胞是主要治療方法，比如用另外一隻健康眼的結膜角膜緣組織自體移植，但這種方式供體來源非常有限，還需要使用全身免疫抑制劑防止免疫排斥，成功率也較低。因此，探索更合適的治療方式是臨床研究熱點。
多能幹細胞具有自我更新和分化成人體內幾乎所有細胞型別的能力，堪稱“百變細胞”。2019年，日本大阪大學Kohji Nishida團隊成功利用誘導多能幹細胞（iPSCs）分化的角膜上皮片層進行了1例角膜緣幹細胞缺乏症（LSCD）的臨床移植試驗，發現可以成功分化為角膜上皮細胞，隨後移植可有效地恢復視覺功能。近日，該研究團隊在《柳葉刀》The Lancet發表了接受誘導多能幹細胞移植術的4例患者，隨訪2年的情況，研究表明所有患者治療眼的疾病分期均有所改善，矯正遠視力增強，角膜混濁情況改善，且無一例患者出現臨床免疫排斥反應或有腫瘤形成，提示這種治療方式是安全有效的。
文章表示，這是作者團隊所知的首次使用人類誘導多能幹細胞分化的角膜上皮細胞，來修復因角膜緣幹細胞缺乏症而視力受損患者的角膜，該療法是未來角膜緣幹細胞缺乏症極具潛力的治療選擇。
如下圖所示，研究人員透過自主開發的自形成、外胚層、自主、多區域（SEAM）培養方式，模擬了部分全眼發育過程，成功將 誘導人類多能幹細胞 分化為角膜上皮細胞，經過一系列的處理後，研究人員將新的角膜上皮細胞移植到已去除結膜組織的患眼上。
4例患者均於2019年6月至2020年11月入組，隨訪期為52周，52周至104周的隨訪為額外的安全監測期。研究結果顯示，所有患者治療眼的疾病分期均有所改善，矯正遠視力增強，角膜混濁情況改善。角膜上皮缺損、主觀症狀、生活質量等方面多有改善或無明顯變化。整體而言，患者1和2的治療效果明顯優於患者3和4。
患者1和2治療眼從Ⅲ期降低至1A期，患者3從ⅡB期降至1A期，且為期52周的隨訪期內，均維持了改善效果。患者4病情比較嚴重，雖然治療第32周時疾病分期改善至1A期，但術後1年，再次退化至ⅡB期。
▲4例患者患眼裂隙燈顯微鏡影象（圖片來源：參考文獻[1]）
角膜上皮缺損嚴重程度方面，患者1術前為0級，術後仍為0級，即情況較為穩定；患者2和3術前為1級，術後降為0級，缺損有所改善；患者4術前、術後均為1級，情況也比較穩定。
4例患者主觀症狀無明顯不同或改善（如移植後眼瞼粘連程度、眼部疼痛、異物感等）。
矯正遠視力均有所增加，即視力表檢查均有不同程度的行數提高，且患者1和2行數提高情況優於患者3和4。
生活質量方面，患者1、2、3在隨訪第52周時，生活質量評分均高於術前，但患者4的有所下降。
4例患者術後角膜混濁情況均較術前有所改善。
安全性方面，誘導多能幹細胞體內移植後的致癌風險是臨床關注重點。本次研究的2年觀察期內，研究人員未發現4例患者有臨床免疫排斥反應或有腫瘤形成，安全性較高。
The Lancet 發表的同期社論指出，該研究未進行人類白細胞抗原（HLA）分型匹配或使用全身免疫抑制劑，相比於其他移植方式近40%的排斥率，這是誘導多能幹細胞治療角膜緣幹細胞缺乏症的強有力優勢。
不過，文章也表示，儘管該研究獲得了令人歡欣鼓舞的結果，提示誘導多能幹細胞治療角膜緣幹細胞缺乏症是未來極具潛力的治療方式之一，但考慮到目前僅有4例患者的資料，很難與當前其他移植方式做直接對比，仍需進一步開展研究。因此，研究團隊計劃啟動一項多中心臨床研究，以明確誘導多能幹細胞治療角膜緣幹細胞缺乏症在更廣泛群體中的療效和安全性。讓我們共同拭目以待。
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參考資料
[1] Soma, Takeshi et al.Induced pluripotent stem-cell-derived corneal epithelium for transplant surgery: a single-arm, open-label, first-in-human interventional study in Japan. The Lancet, November 07, 2024. https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(24)01764-1/fulltext
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