引言
組蛋白變體H2A.Z在上發現並調節轉錄。ATP依賴性染色質重塑器SRCAP複合體(SRCAP-C)促進標準組蛋白H2A.Z-H2B二聚體被H2A–H2B取代。
2024年2月8日，復旦大學徐彥輝及Wang Li共同通訊在Cell Discovery（IF 33.5）線上發表題為“Structural insights into histone exchange by human SRCAP complex”的研究論文，該研究確定了人類SRCAP-C與含H2A的核小體結合的結構。
在真核細胞中，基因組DNA包裹在組蛋白八聚體周圍，在基因組上產生排列的核小體。典型核小體包含四個組蛋白H2A、H2B、H3和H4的兩個複製。為了實現功能調節，ATP依賴性染色質重塑複合體(重塑複合體)改變核小體的組成和沿DNA的位置。染色質重塑複合物根據其催化ATP酶的異同可分為4個家族：模仿開關(ISWI)、染色質結構域解旋酶DNA結合(CHD)、開關/sucrose不可發酵(SWI/ SNF)和肌醇營養不良80 (INO80)。其中兩種重塑蛋白由單個亞基(CHD家族)或幾個亞基(ISWI家族)組成。相比之下，SWI/SNF和INO80家族是多亞基複合物，除了超家族II解旋酶樣運動亞基外，還含有肌動蛋白和肌動蛋白相關蛋白(ARPs)以及其他具有不同功能的重塑蛋白特異性亞基。
人類染色質重塑子SNF2相關CPB啟用蛋白(SRCAP)複合物(SRCAP-C)及其酵母對應物SWR1複合物(SWR-C)屬於INO80染色質重塑子家族。SRCAP-C和SWR-C可以用H2A.Z-H2B二聚體以ATP依賴的方式取代H2A-H2B二聚體，這一過程可能需要組蛋白伴侶。生成的H2A.Z含核小體富集於幾乎所有常染色質基因的啟動子區域，並參與轉錄和其他過程的調控，如DNA複製、DNA修復和染色體分離。
在真核細胞中，H2A.Z主要存在於它位於啟動子的遠端，在RNAPII的起始和延伸中起關鍵作用。H2A.Z在複製起點也廣泛富集，並透過調節早期複製起點的起始和複製時間與DNA複製直接相關。此外，研究表明，協調H2A.Z雙鏈斷裂(DSBs)中的動力學對DNA修復至關重要。H2A.Z在染色體分離過程中也起著至關重要的作用，以維持基因組處於穩定狀態。與其他染色質重塑子不同，SWR-C與核小體結合並誘導DNA展開和重新包裹，但不產生淨DNA易位，表現出一種典型特徵。
核小體結合的SRCAP-C的整體結構（Credit: Cell Discovery）
人SRCAP-C是一種~1-MDa複合物，由SRCAP、YL1、RUVBL1、RUVBL2、ARP6、ZNHIT1、DMAP1、ACTL6A、ACTB和YEATS4等10個亞基組成，酵母SRCAP-C由10個相同的亞基組成，分別為Swr1、Swc2、RvB1、RvB2、ARP6、Swc6、Swc4、Arp4、Actin、Yaf9和另外4個酵母特異性亞基Swc3、Swc5、Swc7和Bdf1。先前的研究已經揭示了酵母SWR-C、人SRCAP-C和核小體結合酵母SWR-C在ATP類似物ADP-BeFx存在下的結構。SWR-C含有RuvBL蛋白的異六聚體，Swr1中的插入物透過RuvBL六聚體延伸。Swr1的ATP酶結構域在超螺旋位置(SHL) 2上抓住DNA，導致DNA在ADP-BeFx結合狀態下移位1bp。此外，進入DNA部分被解開，組蛋白核心“彎曲”。與酵母SWR-C相比，SRCAP-C採用了大致相似的結構，包含一個帶有兩個獨立臂的環狀“頭”。
該研究測定了核小體結合的SRCAP-C在不同核苷酸結合狀態下的結構，並進行了結構引導染色質免疫沉澱測序(ChIP-seq)分析，以測試ZNHIT1對H2A.Z在體內摻入的影響。SRCAP-C介導的Z交換。SRCAP亞基集成了一個6亞基肌動蛋白相關蛋白(ARP)模組和一個含ATP酶的馬達模組。ATP酶相關的ARP模組沿DNA包圍核小體的一半，並可能抑制淨DNA易位，這是SRCAP-C的獨特特徵。motor模組在載脂蛋白(無核苷酸)、ADP結合和ADP-BeFx結合狀態下采用不同的核小體結合模式，表明ATP酶驅動的運動透過解開進入DNA的包裹使H2A-H2B不穩定，並透過ZNHIT1亞基將H2A-H2B拉出核小體。結構導向的染色質免疫沉澱測序分析證實了H2A接觸ZNHIT1維持H2A.Z基因組上佔用率的必要性。該研究為SRCAP-C介導的H2A-H2A.Z交換機制提供了結構性的見解。
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https://www.nature.com/articles/s41421-023-00640-1
責編|探索君
排版|探索君
文章來源|“iNature”
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