介面新聞記者 | 陳楊
介面新聞編輯 | 謝欣
經歷了約兩年的低迷，曾經紅極一時的創新藥靶點CD47又迎來壞訊息。
2月7日，跨國藥企（MNC）吉利德（Gilead）宣佈已經停止magrolimab治療急性髓系（AML）的3期ENHANCE-3研究。另外，美國食藥監局（FDA）已將所有magrolimab治療骨髓增生異常綜合徵（MDS）和AML的研究（包括相關擴充套件准入專案）置於全面臨床擱置狀態。
吉利德稱，這些決定遵循了獨立資料監測委員會的建議。後者在中期分析中審查了ENHANCE-3的OS（總生存期）頂線資料，發現magrolimab+阿扎胞苷+維奈克拉的治療無益（futility）且增加了死亡風險，其主要由感染和呼吸衰竭引起。
而此前，吉利德已經終止了magrolimab針對高危MDS的ENHANCE研究、針對TP53突變AML的ENHANCE-2研究。其資料也表明，magrolimab治療組無益且增加了死亡風險。
由此，吉利德也在本次新聞稿中披露，決定不再進一步開發magrolimab治療血液瘤。此外，公司正在審查magrolimab在所有正在進行的試驗中的安全性，並表示將盡快提供該評估的最新資訊。
實際上，吉利德是當下在CD47靶點上的先行者。從magrolimab的管線佈局和進度上也可見吉利德對該藥的期待和麵臨的困境。
Magrolimab靶向的CD47不算是一個新興靶點，但至今尚未有藥物研發成功、獲批上市，換而言之其First in class（同類最先）位置空懸。2009年，斯坦福大學醫學院癌症幹細胞領域的Irving L. Weissman教授團隊揭示了細胞表面CD47的作用。簡單理解，CD47可以和巨噬細胞表面的SIRPα結合，釋放一種“別吃我”訊號，從而保護健康細胞不被巨噬細胞“吃掉”。
同時，CD47蛋白也在腫瘤細胞表面過度表達，讓巨噬細胞誤以為前者也是健康細胞。由此即形成了針對CD47開發抗腫瘤藥物的思路，即阻斷CD47-SIRPα訊號通路，促進適應性免疫反應，增強巨噬細胞對腫瘤細胞的吞噬作用。
而且，CD47在不同腫瘤上廣泛表達，因此有成為廣譜抗癌藥的可能，也被認為是“下一個PD-1”。丁香園insight資料庫顯示，magrolimab進入臨床階段的管線就多達18條，除了前述血液瘤，還包括結直腸癌、三陰乳腺癌、頭頸部鱗狀細胞癌、胰腺癌等實體瘤。
但該靶點上的一大問題在於安全性。原因在於，CD47在正常細胞尤其是紅細胞表面也表達，這一機制的功能本身也是維持體內紅細胞平衡。因而CD47藥物往往會“誤傷”紅細胞，造成血液不良反應。早期，Arch Oncology、新基、Surface Oncology等公司的產品都折戟於此。
因此，CD47藥物開發往往要在安全性和其本身的療效上做平衡，例如犧牲一些藥物引起的對腫瘤細胞的殺傷能力，以減小對紅細胞、血小板的影響，其開發也會採用聯合療法。
轉機同樣出現在Weissman教授身上。其於2015年創立公司開發CD47抗癌藥，公司名就叫Forty Seven，核心產品便是magrolimab。
2019年，Forty Seven公佈的1b期試驗資料顯示，62名患者中，magrolimab聯合阿扎胞苷一線治療MDS、AML的ORR（客觀緩解率）分別為92%、64%。因治療相關不良事件停止治療的比例僅為1.6%。後一年，吉利德即以49億美元的價格收購了Forty Seven，進一步開發magrolimab。
這也引得一批MNC和biotech（生物科技公司）跟進。同在2020年，艾伯維和天境生物達成協議，以最高29億美元的合作款獲得CD47單抗來佐利單抗（lemzoparlimab）在大中華區以外的權益。這成為當時國內biotech公佈的最大對外授權合作之一。2021年8月，輝瑞也以22.6億美元收購了Trillium Therapeutics。Arch Oncology身後則有羅氏的支援。
不過此後，這一領域就難見好訊息了。首先踩下剎車的是艾伯維。其在2022年7月終止了一項lemzoparlimab用於治療成人多發性骨髓瘤（MM）的臨床試驗，又在一個月後終止了該藥治療MDS/AML的1期研究。同月，再鼎醫藥也取消了其CD47單抗ZL-1201的2期試驗。
到了2023年，更多壞訊息接踵而至。1月，Arch Oncology宣佈終止研發CD47，公司大部分員工離職。7月和9月，吉利德的前述ENHANCE研究、ENHANCE-2研究先後終止。8月，ALX Oncology也宣佈終止核心管線CD47融合蛋白Evorpacept治療MDS、AML的臨床研究。
不過ALX Oncology也帶來了唯一的好訊息。2023年10月，Evorpacept在治療HER2陽性胃癌的ASPEN-06試驗2期部分中期分析中獲得積極結果。公司稱將在2024年下半年進入3期試驗。
這期間，國內biotech在CD47靶點上也有所探索，其中不少採用了雙抗的開發策略。丁香園insight資料庫顯示，邁威生物的6MW3211（CD47×PD-L1）、翰思生物的HX-009（PD-1×CD47）均處於臨床2期階段。另外，康方生物的萊法利單抗（ligufalimab）、宜明昂科的替達派西普（timdarpacept）同樣處於2期。
其中，2023年9月在港交所上市的宜明昂科可以說是一家由CD47撐起的biotech，其核心產品替達派西普（IMM-01，CD47融合蛋白）、主要產品雙抗IMM0306（CD47×CD20）、IMM2902（CD47×HER2）、IMM2520（CD47×PD-L1）均圍繞CD47靶點。
