撰文丨王聰
編輯丨王多魚
排版丨水成文
肌萎縮側索硬化症（ALS），也叫做漸凍症，是一種快速進展且致命性的神經退行性疾病，影響大腦皮層的上運動神經元以及腦幹和脊髓的下運動神經元。患者因為運動神經元的逐漸退化而肌肉萎縮、癱瘓，並在發病3-5年後因呼吸衰竭而死亡。
目前還沒有能夠治癒漸凍症的藥物或療法，FDA僅批准了4款漸凍症治療藥物，Riluzole、Edaravone、Relyvrio和Qalsody，然而，這些藥物只能提供有限的益處，因此，仍需開發有效的漸凍症治療藥物和方法，以減輕患者的痛苦、延長壽命。
2024年2月6日，閆靖博士、Hilmar Bading教授等在Cell子刊Cell Reports Medicine上發表了題為：TwinF interface inhibitor FP802 stops loss of motor neurons and mitigates disease progression in a mouse model of ALS 的研究論文。
該團隊在之前研究的基礎上開發了一種TwinF介面抑制劑——FP802，其透過破壞 NMDAR/TRPM4死亡訊號複合物來發揮神經保護作用，並在漸凍症小鼠模型和漸凍症患者來源的腦類器官中證實了其保護作用。
該研究證實了eNMDAR毒性是漸凍症發病機制的關鍵因素，而TwinF介面抑制劑可能為漸凍症患者提供一種有效的治療選擇。這型研究具有深遠的臨床意義，有望顯著減輕漸凍症患者的痛苦並延長他們的預期壽命。
大約10%的漸凍症患者是由一個或多個基因突變引起，其餘的大多數漸凍症患者的病因仍然未知。遺傳性家族性漸凍症以及更常見的散發性漸凍症患者都存在興奮性氨基酸轉運蛋白（EAAT）的表達或功能缺陷，這會導致突觸間隙中穀氨酸（Glu）洩漏，進而導致細胞外穀氨酸濃度增加至神經毒性水平。
NMDA受體（NMDAR），那些位於突觸外啟動毒性訊號的NMDAR，已被認為是漸凍症及其他神經退行性疾病死亡訊號的啟動者。然而，突觸外NMDAR（eNMDAR）在漸凍症中的確切作用仍在很大程度上未被探索。儘管有有效的NMDAR阻斷劑可供使用，但由於NMDAR在大腦中的雙重功能，藥理學研究在解釋其作用方面面臨困難。突觸外NMDAR（eNMDAR）是穀氨酸誘導的神經元細胞死亡的主要介質，而突觸NMDAR（sNMDAR）控制突觸可塑性相關事件和認知功能。經典的NMDAR阻斷劑無法區分位於突觸內外的NMDAR，因此其不僅消除了毒性作用，還消除了生理功能。這限制了它們在神經退行性疾病的動物研究中的價值，以及在臨床試驗中作為治療藥物的適用性。
2020年10月，閆靖博士等在Science期刊發表了一篇題為：Coupling of NMDA receptors and TRPM4 guides discovery of unconventional neuroprotectants 的研究論文【2】。
該研究發現，突觸外NMDAR（eNMDAR）與瞬時受體電位陽離子通道亞家族M成員4（TRPM4）的物理相互作用是其毒性訊號傳導的罪魁禍首，而使用互作介面抑制劑破壞二者的結合，可緩解毒性作用並維持eNMDAR的正常生理功能。
上述發現為開發靶向TRPM4中的TwinF結構域的小分子抑制劑來發揮神經保護作用奠定了基礎。TwinF介面抑制劑透過結合TRPM4相互作用介面的TwinF結構域，破壞NMDAR/TRPM4死亡訊號複合物，可選擇性地消除eNMDAR的毒性訊號，同時保留sNMDAR的生理功能。
在這項研究中，研究團隊首先探索了化合物8的的化學空間，這是一種TwinF介面抑制劑原型藥物，進而改造出了一種安全和有效的神經保護劑——FP802，隨後用於研究eNMDAR在漸凍症中的作用。
研究團隊在SOD1G93A漸凍症小鼠模型發病後使用FP802進行治療，其可以阻止脊髓中運動神經元的進行性喪失，導致漸凍症的血清生物標誌物神經絲輕鏈蛋白（NfL）的減少，改善運動表現並延長壽命。此外，研究團隊還構建了漸凍症患者來源的前腦類器官，FP802可有效地阻止其中神經元的死亡。
這些結果證實了突觸外NMDAR（eNMDAR）毒性是漸凍症發病機制中的關鍵角色，而TwinF介面抑制劑可能為漸凍症患者提供一種有效的治療選擇。
Hilmar Bading教授、閆靖博士等創立了一家名為FundaMental Pharma的公司，開發NMDAR/TRPM4介面抑制劑，以治療漸凍症、、中風等疾病。
聯合創始人
論文連結：
1. https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2024.101413
2. https://www.science.org/doi/10.1126/science.aay3302
