·“大規模基因篩選、多組學資料集整合以及基於網路的分析可以成為了解疾病機制、確定疾病依賴性以及發現以外各種疾病潛在治療靶點的寶貴工具。但將類似方法應用於其他疾病可能會受到特定疾病生物學和分子機制的限制。”
近日，英國威康桑格研究所（Wellcome Sanger Institute）轉化癌症基因組學實驗室的馬修·加內特（Mathew J. Garnett）等人利用基於人工智慧（AI）的方法，在27種不同的癌症中發現了370個新的癌症藥物靶點。相關論文已於當地時間2024年1月11日線上發表於《癌細胞》（Cancer Cell）雜誌。
威康桑格研究所的一份新聞稿稱，該研究結果不僅使研究人員離完整的癌症依賴性圖譜（Cancer DepMap，大規模識別特定的癌症依賴性，最終目標是根據患者的分子特徵為患者提供個性化治療）再近一步，而且有助於癌症靶向療法的開發。
英矽智慧大灣區負責人潘穎博士近日向澎湃科技表示：“這項研究最大的價值在於，它可能有助於根據個體腫瘤的分子特徵制定個性化治療策略。透過確定和優先考慮特定的候選靶點，該研究為靶向治療和抗癌藥物的發現開闢了新的可能性。”
據2021年發表於《自然》（Nature）雜誌的一篇評論文章，癌症“依賴性”是腫瘤細胞在生長、發育等一系列過程中所依賴的基因、蛋白質或其他分子特徵。“癌症依賴性圖譜”專案由威康桑格研究所和美國麻省理工學院和哈佛大學博德研究所（Broad Institute）共同發起，旨在為患者提供個性化治療。
在加內特等人的研究中，研究人員整合了Sanger Project Score DepMap 和 Broad DepMap 中針對27種癌症型別、17647個基因的全基因組CRISPR-Cas9篩選資料，以確定不同癌症型別的基因依賴性。
研究人員使用基於人工智慧的方法深入研究資料集，找出哪些基因、蛋白質和通路對癌細胞的存活至關重要。“新引入的基於人工智慧的方法，使得對癌細胞系進行的CRISPR-Cas9篩選利用度增加了3倍，整合了包括臨床相關轉錄特徵、代謝資訊和蛋白質組資料在內的各種資料集，從而實現了更全面的分析。”潘穎說。
隨後，加內特等人利用蛋白質-蛋白質相互作用網路（protein-protein interaction，PPI）將基因依賴性與臨床生物標誌物聯絡起來，最終生成了一份候選藥物靶點的詳細列表。據悉，蛋白質-蛋白質相互作用在多種生物過程中發揮關鍵作用，其應用可極大促進藥物開發、疾病治療、醫學診斷等領域的發展。
加內特等人在論文中寫道：“幾乎所有靶點都有一個相關標誌物，這很重要，因為靶點和疾病之間的遺傳證據使FDA（美國食品藥品監督管理局）批准藥物的可能性增加2-4倍。”
但他們也在論文中指出，大部分情況下，研究人員不會針對這些候選靶點開發藥物。基因組相關生物標誌物的存在因癌症型別而異，而某些型別的癌症沒有與基因組相關的靶點，因而仍然需要新的方法來擴大新藥庫。
潘穎表示，該研究發現對癌症藥物開發具有重大意義。“這項研究透過特定基因依賴性識別候選腫瘤藥物靶點並確定其優先次序，為開發靶向療法提供了潛在的途徑。這些發現可以指導新藥或新治療策略的發現和設計，從而有選擇性地針對已發現的癌細胞弱點進行治療。整合臨床相關標記物和篩選出的癌症驅動基因增強了所發現靶點的潛在臨床相關性。”
但這項研究也存在侷限性。潘穎指出，這項研究主要利用了永生的人類癌症細胞系，這些細胞系可能無法完全代表患者腫瘤的複雜性和特異性。使用細胞系進行功能性篩選可能無法捕捉到腫瘤中存在的全部基因和分子改變。該研究還承認有必要在不同的癌症模型（包括代表性不足的型別）中進行進一步分析，以加深對癌症依賴性的理解。
他表示，雖然整合不同的臨床相關資料集很有價值，但該研究認識到，並非所有可用資料集都已納入人類癌症細胞系的分析中。例如，由於細胞系中排除了23% 的癌症驅動基因，因此無法對這些特定癌症突變背景下的依賴性進行建模，從而可能在分析中引入偏差和侷限性。
此外，他認為將該研究結果從細胞系轉到臨床環境面臨挑戰，“尤其是該研究沒有包括動物臨床前資料，這可能會限制研究結果在真實世界臨床場景中的相關性和適用性。”
“雖然該研究中描述的具體方法側重於癌症研究，但類似的方法也可應用於其他疾病。”潘穎說，大規模基因篩選、多組學資料集整合以及基於網路的分析可以成為了解疾病機制、確定疾病依賴性以及發現癌症以外各種疾病潛在治療靶點的寶貴工具。
潘穎表示，將類似方法應用於其他疾病可能會受到特定疾病生物學和分子機制的限制，因為不同疾病具有不同的特徵和潛在形成途徑。例如，要成功轉化研究方法，必須考慮使用不同的實驗模型和臨床因素。此外，從癌症研究中獲得的見解，可能無法推廣到具有特異性的非腫瘤疾病中。“研究技術和方法可能有一定的可複製性，但關鍵是要考慮每種疾病的獨特性，以確保研究結果的相關性和適用性。”
