撰文丨王聰
編輯丨王多魚
排版丨水成文
睡眠對大腦健康和功能至關重要，它促進了多種生理過程，包括神經元活動的穩態調節、突觸強度和代謝廢物的清除。小膠質細胞是大腦中的主要免疫細胞，透過調節神經元活動、修剪突觸和清除細胞碎片和有害聚集物，在大腦穩態中發揮著關鍵作用。
睡眠障礙和小膠質細胞功能障礙都與多種神經退行性疾病有關。然而，小膠質細胞在睡眠調節中的作用才剛剛開始被研究。除了特定的神經迴路控制睡眠外，一些代謝物質（例如ATP、腺苷）和免疫調節細胞因子（例如IL-1β、TNFα）也被證明可以促進睡眠。小膠質細胞非常適合介導這種睡眠調節效應，因為它們不斷地用運動過程勘察大腦實質，同時感知和響應嘌呤能分子和細胞因子 。
睡眠與免疫系統活動相互作用，但睡眠與大腦中的主要免疫細胞小膠質細胞之間的的具體關係，目前仍不清楚。
2024年1月18日，美國科學院院士、加州大學伯克利分校的丹揚教授在Nature Neuroscience期刊發表了題為：Microglia regulate sleep through calcium-dependent modulation of norepinephrine transmission 的研究論文。
該研究發現，大腦中的免疫細胞小膠質細胞中抑制性G蛋白（Gi蛋白）訊號的啟用可以促進睡眠，並且這種效應至少部分透過其胞內Ca 2+ 訊號來介導，導致胞外甲腎上腺素（NE）濃度的降低。
丹揚院士
丹揚，加州大學伯克利分校神經生物學Paul Licht 傑出教授和HHMI研究員，因在控制行為的神經迴路的研究，而於2018年當選美國國家科學院院士。
在健康大腦中，小膠質細胞處於一種穩態，其特徵是分枝形態和支援穩態功能的特定基因的表達。 其中一個穩態基因編碼P2Y12，這是一種抑制性G蛋白（G i 蛋白）偶聯的ATP/ADP受體，在中樞神經系統（CNS）內的小膠質細胞中高表達。P2Y12對於小膠質細胞的功能至關重要，特別是在它們對神經元活動的感知和調節、促進經驗依賴的可塑性以及對癲癇和缺血性腦損傷的保護方面。P2Y12的配體——ATP和ADP以及它們的代謝產物腺苷，在穩態睡眠調節中發揮重要作用。
因此，研究團隊開始探索小膠質細胞P2Y12-Gi訊號在調節睡眠中的作用。
在這項研究中，研究團隊透過小鼠實驗證明，小膠質細胞可以透過一種涉及Gi偶聯GPCR、細胞內Ca 2+ 訊號和 （Norepinephrine，NE） 傳輸抑制的機制來調節睡眠。化學遺傳啟用小膠質細胞G i 訊號強烈促進睡眠，而藥理學阻斷G i 偶聯P2Y12受體則減少了睡眠。大腦皮層中的雙光子成像顯示，P2Y12-G i 啟用提高了小膠質細胞內Ca 2+ 的水平，而這種Ca 2+ 升高的阻斷，在很大程度上消除了G i 誘導的睡眠增加。
在自然的覺醒到睡眠轉變過程中，小膠質細胞Ca 2+ 水平也增加了，部分原因是去甲腎上腺素水平降低。此外，在皮層中使用去甲腎上腺素（NE）的生物感測器進行成像顯示，小膠質細胞P2Y12-G i 啟用顯著降低了去甲腎上腺素水平，部分原因是腺苷濃度增加。
小膠質細胞Gi訊號對NE傳輸的抑制部分由升高的腺苷水平介導
這些發現表明，小膠質細胞可以透過與去甲腎上腺素傳輸的相互作用來調節睡眠。
睡眠中斷越來越被認為是及其他神經退行性疾病的重要風險因素，而小膠質細胞穩態功能的喪失與睡眠-覺醒中斷和這些疾病的進展相關。這項研究結果提出了一個解釋：睡眠促進小膠質細胞Ca 2+ 的增加，可能允許更有效地監測和清除參與神經退行性疾病的有害胞外蛋白質；反過來，小膠質細胞也積極促進睡眠以維持大腦穩態。
論文連結：
https://www.nature.com/articles/s41593-023-01548-5
