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阿替利珠單抗皮下注射——便捷、高效的給藥模式新選擇，有望塑造全新診療路徑。
專家簡介
程穎 教授
一級教授，博士研究生導師，博士後工作站導師
享受國務院特殊津貼，衛生部突出貢獻中青年專家
吉林省醫院 惡性腫瘤臨床研究一體化診療中心 主任
吉林省中心主任
吉林省肺癌診療中心主任
中國臨床腫瘤學會（CSCO) 監事會副監事長
國際肺癌研究協會（IASLC）罕見腫瘤（小細胞肺癌）專委會委員
CSCO小細胞肺癌專業委員會主任委員
CSCO臨床研究專家委員會候任主任委員
中國抗癌協會肺癌專業委員會候任主任委員
CSCO專業委員會副主任委員
中華醫學會腫瘤學分會肺癌專委會副主任委員
中國醫師協會腫瘤多學科診療專委會副主任委員
2023年臨床醫學領域“全球高被引科學家”
2024年9月13日（中國時間），阿替利珠單抗（Atezolizumab）皮下注射劑型（SC）獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）的批准，其應用範圍覆蓋阿替利珠單抗靜脈注射（IV）的所有適應症。截至目前，阿替利珠單抗SC已在全球50個國家獲批上市，為眾多腫瘤患者帶來了更為便捷、高效的治療選擇。
值得注意的是，阿替利珠單抗SC成功進入臨床實踐，不僅彰顯了抗腫瘤治療給藥模式的不斷探索與創新，也預示著SC已成為未來抗腫瘤藥物的重要研發方向。
圖1. 截圖來源：FDA官網
見證醫學的不斷進步與革新
皮下給藥的技術突破
01
SC給藥的困境與突破
近年來，SC成為抗體藥物較熱門的開發方向。早在19世紀初，SC便憑藉療效與口服給藥相當、避免胃腸道副作用等優勢而嶄露頭角。步入20世紀後葉，大分子單抗藥物成為惡性腫瘤、類風溼關節炎等疾病的重要治療手段，由於這些大分子藥物難以透過口服途徑給藥，SC憑藉優於IV的便捷性，逐漸成為了探索的焦點。但研發大分子單抗的SC並非易事，在皮下組織細胞外基質(ECM)中，由透明質酸等結構性大分子組成的皮膚間質具有複雜三維立體結構，阻礙了機體對單抗的擴散與吸收，這成為制約SC給藥發展的關鍵。一般而言，SC給藥的容積需小於2ml，如何實現大劑量/大容積給藥、提高生物利用度及降低免疫原性等核心問題提上議程。
透明質酸酶的發現為這一困境帶來了破冰之舉。透明質酸酶透過降解透明質酸及部分糖胺聚糖，降低透明質酸的黏度及區域性皮下空間中液體容積阻力限制，增加其通透性，以實現SC給藥劑量的增加。2005年，首款透明質酸酶(rHuPH20)人用注射液獲FDA批准，SC迎來了前所未有的發展機遇。在rHuPH20的作用下，單抗SC的輸注速率、容積以及提高生物利用度均得到了大幅度提升。
02
抗腫瘤治療的全新給藥模式
隨著技術的不斷成熟和SC優勢的日益凸顯，SC在抗腫瘤治療領域的應用日益廣泛。據統計，在2008-2017年間，FDA批准的單克隆抗體約三分之一是SC，這表明SC已成為未來治療給藥的新趨勢。
近年來也有多款單抗SC上市，包括乳腺癌的曲妥珠及帕託珠單抗SC、血液腫瘤的利妥昔單抗SC和多發性骨髓瘤的達雷妥尤單抗SC。此外，還有眾多SC藥物也已處於研發階段。這些藥物的研發與上市，將進一步豐富SC藥物的種類，為患者提供更多元化的治療選擇，並塑造新的給藥以及診療模式。
阿替利珠單抗皮下製劑
便捷、高效的給藥模式新選擇
阿替利珠單抗是一種針對PD-L1的人源化單克隆抗體，可用於早期非小細胞肺癌（NSCLC）、晚期NSCLC、廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）以及不可切除肝細胞癌等。現階段，中國國家藥品監督管理局批准的阿替利珠單抗劑型為1200mg/20ml，給藥方式為IV。
隨著IMscin001及IMscin002的資料讀出，阿替利珠單抗SC成功在多國獲批。IMscin001研究Part 2部分（NCT03735121）[8、9]是一項開放標籤、全球多中心、III期隨機對照研究，對比了阿替利珠單抗IV與SC在既往含鉑化療失敗、免疫初治的局晚/轉移性NSCLC的藥代動力學（PK）、有效性和安全性，主要研究終點為第1週期觀察的Ctrough及模型預測的AUC0-21天，次要終點為模型預測穩態時的Ctrough及AUC、安全性、療效及免疫原性等。
圖2. IMscin001研究設計
共371名患者入組該研究，結果顯示，SC在第1週期及穩態時觀察的Ctrough和模型預測的AUC0-21天暴露量均非劣於IV（圖2）。在療效方面，SC和IV之間的無進展生存期（PFS）、總生存期（OS）和客觀緩解率（ORR）均相似（圖3），中位生存隨訪9.5個月，兩組中位OS分別為10.7個月和10.1個月（HR=0.88；95%CI：0.67-1.16），中位PFS分別為2.8個月和2.9個月（HR=1.05；95%CI：0.83-1.33），確認ORR分別為11.0%（95% CI：7.4-15.6）和10.5%（95% CI：5.7-17.3）。
圖3. IMscin001研究PK結果
圖4. IMscin001研究OS、PFS及ORR結果
此外，SC組與IV組的不良事件（AE）發生率均衡且未發現新的安全性訊號。SC組SAEs的發生率為19.4%，低於IV組的27.4%，3-4級SAEs發生率為20.6%，低於IV組的31.5%，SC組未發生輸注相關反應且區域性反應發生率僅為4.5%，且大部分為1級。
圖5. IMscin001研究安全性結果
此外，IMscin002研究（NCT03735121）評估了NSCLC患者對阿替利珠單抗SC和IV的傾向性和滿意度[10]。該研究為II期交叉試驗，入組患者按1:1隨機接受SC或IV治療，第3週期後，切換至另一給藥途徑，第6週期後，根據患者意願選擇相應給藥方式（圖6）。研究主要終點是患者在第6週期第1天時對SC或IV阿替利珠單抗的偏好。次要終點包括患者報告的滿意度、繼續治療期間的選擇以及安全性，特別是不同給藥方式之間轉換的安全性。研究結果顯示，70.7%的患者首選SC，顯著高於IV組的21.1%。選擇SC的主要原因包括就診時間少、更舒適、情緒困擾少等。在繼續用藥階段，79.4%的患者選擇SC，同樣顯著高於IV組的20.6%（圖7）。安全性方面，皮下注射與靜脈注射的安全性特徵一致，未發現新的安全性問題。無論最初使用的給藥方式如何，皮下注射和靜脈注射之間的轉換均能很好耐受，未增加輸液相關不良事件。
圖6. IMscin002研究設計
圖7. IMscin002研究患者的首選給藥方法（左圖）與繼續用藥階段的給藥方法選擇（右圖）
上述研究顯示了阿替利珠單抗SC和IV在療效和安全性上的一致性，同時為患者提供了更好的治療方式選擇。目前，阿替利珠單抗SC已在北美、歐洲等地覆蓋了阿替利珠單抗的所有適應症，這意味著患者和臨床醫生擁有了更加便捷、且同樣安全有效的治療新選擇。
傾聽醫生與患者之聲
給藥方式的傾向與皮下製劑的優勢
從醫生的角度看，SC代表了抗腫瘤治療給藥方式的創新。與IV相比，SC是更為高效、快捷的給藥方式，不僅可縮短患者的治療時間，還能避免靜脈穿刺所帶來的感染風險，從而提高治療的安全性。此外，SC還能降低護理負擔、醫療成本，提高床位週轉率，從而實現醫療資源的更高效利用。
對患者而言，SC的優勢不容小覷。“到醫院治療的整個過程壓力相當大，時間長且需要有人陪護”這是無數癌症患者的困擾。而SC，使得患者在社群醫療機構或者醫院的便捷輸注中心/日間門診等即可快速完成治療，也無需家人長久的陪護。並且，SC避免了靜脈置管的痛苦，減輕了患者的心理負擔。研究顯示[11]，給藥途徑對患者的治療依從性和生活質量有一定的影響；而在針對患者給藥傾向性的調查中，與IV相比，SC儼然成為了患者的首選給藥方式。
總之，SC以其獨特的優勢，正逐漸改變著腫瘤治療的給藥方式，不僅滿足了醫生對治療效率與療效安全性的追求，也回應了患者對治療便捷性與高生活質量的渴望。
結 語
阿替利珠單抗SC在FDA的成功獲批，無疑是抗腫瘤治療領域的又一次重大突破。它不僅革新了傳統的給藥模式，更為全球腫瘤患者帶來了前所未有的治療的便捷性和高效性。這一里程碑式的成就，既體現了醫學科技的不斷進步與創新，也彰顯了人類對健康福祉的不懈追求。
在中國，腫瘤患者和醫生同樣對阿替利珠單抗SC充滿了期待。我們期待在不久的將來，這款藥物將順利進入中國市場，為中國的腫瘤患者提供更豐富的治療選擇。同時，我們也期待更多的SC藥物能夠早日走入臨床實踐，共同推動抗腫瘤治療領域的持續發展。
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參考文獻：
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[8] .Burotto M, et al. Ann Oncol. 2023 Aug;34(8):693-702.
[9]Burotto M, et al. J Thorac Oncol. 2024 Oct;19(10):1460-1466.
[10] Federico Cappuzzo et al, 2024 ELCC 244MO.
[11] Stoner KL, et al. Patient. 2014 Jul 12.
* 此文僅用於向醫學人士提供科學資訊，不代表本平臺觀點
